健脾益肾法为基础对改善晚期胃癌化疗患者生存作用的临床研究*

刘瑜 张蕊 蒋喆 胡玉琴 庞宏涛 姚俊涛

(1.陕西省肿瘤医院,陕西 西安 710061;2.西安市精神卫生中心,陕西 西安 710010)

2022年国家癌症中心发布胃癌居恶性肿瘤的第三位[1],是我国常见的恶性肿瘤。化疗是不能手术局部晚期胃癌的主要治疗方式。随着循证医学指导下的临床实践数据的逐渐增多,中医药治疗肿瘤的主要作用点在于稳定瘤体、改善症状、提高生活质量、延长生存期这一结论得到认可[2]。而化疗不良反应及疾病本身会导致患者出现多种症状,因此在化疗患者康复需求中,越来越多涉及到症状及症状群康复。我们随访2010—2014陕西省肿瘤医院晚期胃癌化疗患者,进行中医辨证,发现患者证型表现多样,但多兼有脾肾不足。研究认为[3-5]健脾益肾类中药可以抑制肿瘤细胞的增殖,降低肿瘤细胞的侵袭力,诱导肿瘤细胞的凋亡,阻滞肿瘤细胞周期,干扰PI3K-AKT细胞信号通路,具有抗血管生成、抑制癌基因和诱导抗癌基因等多种作用。而化疗联合中药在改善胃癌患者乏力、食欲减退、失眠、非腹水原因腹胀腹痛,肢体酸困等症方面,疗效更具优势[6-7]。本研究探讨健脾益肾中药对晚期胃癌患者症状群生存作用的影响,为健脾固本,扶正祛邪理论提供临床依据。

1 资料和方法

1.1一般资料 65例患者是2016年11月—2021年1月于陕西省肿瘤医院住院的胃癌患者,均经病理确诊。中医诊断为胃癌,脾肾两虚。所有病例经影像检查后进行临床分期,将所有患者采用Doll’s临床病例随机表法分为治疗组和对照组。治疗组患者32例,对照组33例。组织学类型中分化27例,低分化38例。局晚期22例,Ⅳ期43例。Ⅳ期患者中单一远处转移28例,多部位转移15例(常见转移部位:肝、肺、淋巴结、骨、肾上腺、腹膜)。两组患者临床分期、性别、年龄等方面无统计学意义。

表1 两组患者一般资料

入组标准:①经陕西省肿瘤医院伦理委员会批准,所有患者均自愿参加,签署知情同意书。②所有患者经病理检查确诊。经免疫组化或FISH检测为HER2阴性。患者无手术适应症或拒绝手术治疗,既往未接受系统化疗,允许接受过术后辅助治疗患者入组。③ECOG评分0～2分患者。④所有患者无严重器官功能损害。白细胞≥4.0×109/L,中性粒细胞≥2.0×109/L;血红蛋白≥90 g/L;血小板≥100×109/L;谷丙转氨酶或谷草转氨酶≤正常上限的2.5倍(无肝转移)或≤正常上限5倍(有肝转移);胆红素≤正常上限的1.5倍,血清肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率>50 mL·min-1。心电图、电解质基本正常。⑤临床评估其生存期6个月以上,无放疗、化疗禁忌症。⑥中医症状(脾肾两虚型)[8-9]:食欲不振,气短,乏力,伴或不伴恶心呕吐,腰酸困,怯冷,自汗或盗汗,舌淡、苔厚或少苔,脉弱或细涩。

排除标准:①排除消化道梗阻、穿孔患者,排除腹水患者,排除合并上腔静脉综合征、骨转移导致脊髓截瘫患者,排除脑转移患者。②排除孕妇、精神性疾病患者,排除脑、神经器质性疾病和甲状腺功能亢进及功能低下者。③排除严重认知障碍患者。

基线评估:治疗开始前1周内完成基线评估(主要包括病史采集、体格检查、胸部CT、上腹部CT、消化道钡透,全血细胞计数、肝肾功能)。

1.2治疗方法 采用Doll’s临床病例随机表法,将符合纳入标准的患者随机分为两组:对照组为单纯化疗组,治疗组为化疗+中药组。

对照组:单纯使用化疗方法治疗,以氟尿嘧啶为基础的化疗方案6～8周期。奥沙利铂130 mg·m-2,静滴,d1,卡培他滨1000 mg·m-2,口服,日2次,d1-14,每21 d重复。或奥沙利铂130 mg·m-2,静滴,d1,替吉奥(体表面积<1.25 m2,每次40 mg;体表面积1.25～1.5 m2,每次50 mg;体表面积>1.5 m2,每次60 mg)口服,日2次,d1-14,每21 d重复。或奥沙利铂85 mg·m-2,静滴,d1,亚叶酸钙400 mg·m-2,静滴d1,5-fu 400 mg·m-2,静滴,d1,然后2400～3600 mg·m-2·d-1持续静滴注46 h,每14 d重复。治疗期间辅以止吐、对症、支持及集落细胞刺激因子。贫血患者可予以输血纠正贫血,骨转移患者可予以止疼放疗或双磷酸盐药物治疗。

治疗组:在化疗方案基础上,联合升白固本汤,每周期中药至少口服2 w。方用:太子参30 g,白术20 g,黄芪30 g,补骨脂15 g,菟丝子12 g,枸杞12 g,鸡血藤30 g,丹参30 g,鹿角胶15 g(烊化),鸡内金15 g,黄连9 g,砂仁9 g(后下)。水煎服,日一剂,分2次口服,早晚各1次。每周辨证一次,在基本处方基础上调整中药处方,记录服药持续的时间。恶心呕吐加陈皮10 g,半夏12 g,降逆和中;胃疼加木香10 g,陈皮10 g,青皮6 g,行气止痛;胃中嘈杂,反酸加白芨15 g,乌贼骨15 g,浙贝母10 g;口苦,苔黄加公英10 g,苦寒健胃;大便干结加瓜蒌仁12 g,火麻仁12 g,润肠通便;舌暗,脉涩加赤白芍各15 g,当归15 g,活血化瘀;失眠较重者加用酸枣仁20 g,敛阴安神。

1.3观察项目 主要观察指标:①安德森症状评估量表(MDASI)评分[10]:依据MDASI-C进行临床症状群评价,MDASI量表包含6个条目疾病症状群,2个条目胃肠道症状群,3个条目疲乏症状群和2个条目情绪症状群,每个条目记0～10分,分数越高,则表示干扰程度越重。基线治疗结束后各完成一次MDASI量表评分。②相关中医证候评分[11]:按照症状严重程度从无至重计0～6分,轻度2分,中度4分,重度6分。对主要相关症状,中医症候学的观察(包括症状,舌脉的观察),其程度用计分法表示,治疗前后各记录一次。

次要观察指标:无进展生存时间PFS:定义为随机化入组给药时至开始治疗后首次发现疾病进展证据或死亡的时间间隔。毒副反应:参照WHO化疗药物毒性评级标准,进行血液毒性、消化道毒性损伤评级。6个化疗周期按照最严重程度评级。化疗后出现血红蛋白低于正常值计入发生率,初始化疗前血红蛋白90～110 g·L-1,化疗后较前降低者,计入发生率,较前升高但未达到正常值者,则不计入发生率。

1.4统计学方法 统计学处理:数据用SPSS 13.0统计分析软件进行分析。计数资料采用χ2检验,计量资料的组间比较用t检验,组内比较配对t检验。

2 结果

2.1安德森症状评估量表(MDASI)评分 治疗前,两组各项评分无统计学意义(P<0.05)。治疗后,治疗组疲乏、气短、食欲下降、一般活动、走路、情绪等评分低于对照组,P<0.05。见表2。

表2 两组安德森症状评估量表评分比较

2.2两组患者治疗前中医的症状积分比较 经t检验,P>0.05。治疗后,治疗组神疲乏力、食少纳呆、脘腹胀满、食入难化症状显著低于对照组P<0.05。见表3

表3 治疗后两组之间患者中医症状积分比较

2.3PFS无进展生存期(PFS) 治疗组为6.9个月,对照组为5.5个月(P>0.05)。

2.4血液学毒性 治疗后,两组血液学毒性多为Ⅰ/Ⅱ级,两组血液学毒性发生率相当。无统计学意义(P>0.05)。血红蛋白下降率:治疗组10(31.25%),对照组19(57.58%)P<0.05。

2.5消化道毒性反应 治疗后两组消化道毒性发生率相当。见表4。

表4 治疗后两组消化道毒性反应发生率[n(%)]

3 讨论

中医认为肿瘤病机多为虚与实并存,正气亏虚,痰瘀搏结于脏腑经络。晚期胃癌化疗患者,正虚多指脾肾不足。结合分子生物学、基础实验及临床研究,多项研究对健脾补肾理论与胃癌关系作了充分探讨,丁涛[12]通过建立人胃癌SGC-7901移植瘤裸小鼠模型,采用益气健脾中药干预胃癌鼠模型,通过对脾虚相关指标:瘤鼠体重、食量、饮水量、胃残留率、肠推进率等的评定,证明胃癌能明确影响脾的运化功能,通过应用益气健脾中药治疗,可以加强胃排空和小肠推进,脾功能得以改善。周宇[13]研究认为肿瘤的转移并非单纯地依靠肿瘤细胞的机械性游走,尚需依靠接受肿瘤转移的环境,即“转移前生境”。胃癌转移与转移前生境相关因子:RAS相关C3肉毒素底物,基质细胞衍生因子(SDF-1)及纤维连接蛋白(FN)密切相关。健脾补肾中药对SDF-1和FN的表达具有干预作用,健脾补肾中药可能通过对SDF-1和FN表达的干预作用防治胃癌转移。祝利民等[14]在晚期胃癌患者使用FOLFOX4方案化疗期间联合健脾益肾中药每周期14 d口服,认为健脾益肾中药能明显改善患者疲乏症状及生活质量,能提高患者化疗后受到抑制的NK、CD3、CD4、CD4/CD8细胞因子,健脾益肾对化疗引起的骨髓抑制如红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞下降有改善作用。蔡小彪[15]采用三药化疗方案(紫杉醇、奥沙利铂、氟尿嘧啶)行胃癌术后辅助化疗,认为联合健脾益肾中药,可降低患者血小板及白细胞减少、神经毒性、腹泻等毒副反应发生率。

肿瘤患者症状虽然被临床逐渐重视,但缺乏有效客观症状评估工具,因而缺少循证医学支持。在这一背景下,症状群(symptom cluster)的概念应运而生,它弥补了现代医学在干预症状上的不足,主要应用在肿瘤和精神类疾病上[16]。症状群的概念由美国学者多德创立于2001年[17]。症状群的概念有以下3个特点:①是患者的主观感受,至少由2个症状组成。②症状群内的症状间具有相关性和稳定性。③各症状群之间相互独立[18]。研究发现癌症患者中疲乏症状处于最核心的位置,发生率较高;胃口差的症状对患者影响作用最强;精神情绪症状群是核心症状群,对癌症患者生活质量影响最大[19]。我们观察到消化道肿瘤患者易出现营养不良,患者化疗后往往表现以消化道为主的多种症状群。安德森症状评估量表(MDASI)是从患者感受出发,帮助临床医生识别并处理患者的身体和心理症状,是多症状评估量表[20-21],可弥补多种单一量表叠加评估的繁琐。通过MDASI量表评分,可以了解患者疲乏、消化道及情绪状态。本次研究显示,两组患者恶心呕吐发生率相当,可能因为NK1受体拮抗剂等止吐药物的应用,降低了恶心呕吐的发生率。化疗联合中药并未加重患者恶心呕吐症状。但联合组腹胀、食欲减退等胃肠道症状,疲乏、气短、走路、活动能力下降等疲乏症状群,情绪症状评分低于化疗组,有统计学意义。另一项观察指标中医症状积分比较,可以看到联合组腹胀食少,食入难化,疲乏症状积分低于化疗组。两项主要观察指标:中医症状评估和MDASI生活质量量表,两种评价方式结论一致,可以说明升白固本汤对胃癌患者消化道症状群、疲乏症状群或情绪症状群的改善。

本次课题选择在化疗间歇期辅助升白固本汤,其中太子参、黄芪、白术、补骨脂、菟丝子健脾益肾,枸杞、鸡血藤、丹参滋阴补血,鹿角胶为血肉有情之品,具有益精填髓、强筋骨等功效[22-28],配合补骨脂、菟丝子加强益肾补骨生髓之力。补气温热之品可能伤阴,故加用枸杞、丹参、鸡血藤补肝肾之阴,祛瘀生新,防止补气药物伤阴及防止鹿角胶滋腻,并以黄连制佐鹿角胶温热之性。鸡内金[29-32]具有增强小肠推进运动,改善便秘的作用,于本方中发挥健脾和胃助消化之力。全方健脾补肾,通过益气补血之法,有效减少化疗毒性及疲乏症状,虽然在血液学毒性两组对比无统计学意义。但联合组血红蛋白下降率低于化疗组。对于不能手术的胃癌患者,两组患者PFS值无统计学意义,但联合组有延长趋势。

健脾益肾中药辅助晚期胃癌患者化疗,侧重固本培元,强调扶正祛邪兼顾,可以明显改善晚期胃癌患者腹胀食少、食欲下降胃肠道症状和疲乏症状,对情绪症状有一定改善[33-36]。中药早期介入化疗,可以提高患者生存质量,并且对PFS有延长趋势。