冠状动脉慢血流患者血清SerpinB1、DPP-4与胰岛素抵抗的关系

苗睿，张曼，王学智，郝亚逢，林莉，权慧娟，王献忠

邯郸市第一医院心内二科，河北邯郸 056000

冠状动脉慢血流（SCF）是指排除冠状动脉痉挛、扩张、气体栓塞、结缔组织病、心脏瓣膜病等因素，在冠状动脉造影未发现明显病变，然而远端血流存在灌注延后的现象［1］。SCF 是冠状动脉或心肌灌注异常疾病的早期表现形式，可引起心肌缺血、急性冠状动脉综合征的发生［2］。另有报道，SCF 可能与血管内皮功能受损、炎症反应以及血黏度升高等病理过程有关［3-4］。IR 在冠心病发生发展过程中具有重要作用，其可导致内皮细胞功能受损，引起冠状动脉微血管功能异常，加重SCF 进展。因此积极探索SCF 相关指标与IR 的关系对改善临床疗效十分重要［5］。丝氨酸蛋白酶抑制剂B1（SerpinB1）是丝氨酸蛋白酶抑制剂B分支的成员，具有较强的抗炎功能，在动脉粥样硬化发展中起一定作用［6］。二肽基肽酶4（DPP-4）属于丝氨酸蛋白酶，是高度糖基化的糖蛋白，其广泛表达于人体的肝、肾、胰腺等血管内皮细胞和免疫细胞中［7］。DPP-4可导致机体血糖升高，并参与机体炎症反应、脂质代谢等过程。研究表明，DPP-4 抑制剂可减缓炎症反应，从而抑制冠状动脉硬化的发生发展［8］。目前关于SerpinB1、DPP-4 在SCF 中的研究较少，本研究通过探讨二者在SCF 患者血清中的水平及其与IR 的相关性，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2021 年6 月—2022 年6 月接受冠状动脉造影并确诊为SCF 的患者150 例作为观察组。SCF 的诊断标准［9］：冠状动脉造影显示造影剂到达远端血管的时间＞3 个心动周期；采用TIMI血流分级法测定冠状动脉血流速度，≥1支冠状动脉分支的心肌梗死溶栓试验血流分级帧数＞27帧。排除标准：合并其他冠状动脉病变如冠状动脉痉挛、扩张、狭窄等；既往有脑梗死、脑出血等脑血管疾病史；合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、自身免疫缺陷性疾病；有心肌病或冠状动脉搭桥手术史。另选择同期健康查体者146 例作为对照组，经冠状动脉造影检查显示冠状动脉血管正常、血流速度正常。观察组男78 例、女72 例，年龄（61.52 ± 5.36）岁，BMI（23.45 ± 2.08）kg/m2，合并糖尿病95 例，吸烟14 例，收缩压（140.56 ± 10.52）mmHg、舒张压（138.45 ± 12.13）mmHg，血清甘油三酯（3.16 ±0.30）mmol/L，总胆固醇（4.52 ± 0.75）mmol/L，高密度脂蛋白（1.26 ± 0.05）mmol/L，低密度脂蛋白（2.39 ± 0.10）mmol/L；对照组男74 例、女72 例，年龄（60.75 ± 5.48）岁，BMI（21.13 ± 2.14）kg/m2，合并糖尿病77 例，吸烟12 例，收缩压（82.63 ± 7.58）mmHg、舒张压（80.96 ± 8.66）mmHg，血清甘油三酯（3.10 ± 0.28）mmol/L，总胆固醇（4.69 ± 0.81）mmol/L，高密度脂蛋白（1.25 ± 0.06）mmol/L，低密度脂蛋白（2.41 ± 0.13）mmol/L。两组性别、年龄、糖尿病史、吸烟史、血压、血脂比较差异无统计学意义（P均＞0.05），观察组BMI 高于对照组（P＜0.01）。本研究通过我院医学伦理委员会审批（批号：20210318），患者及患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 血清SerpinB1、DPP-4 检测 采集受试者空腹静脉血5 mL，4 000 r/min 离心10 min 分离血清，置于-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附法测定血清SerpinB1、DPP-4。

1.3 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）测算 采集受试者空腹静脉血，使用全自动化学发光免疫分析仪检测空腹血糖（FPG）、胰岛素（FINS）。HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。以HOMA-IR≥2.5诊断为IR。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关，影响因素分析采用Logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清SerpinB1、DPP-4及HOMA-IR比较观察组血清SerpinB1、DPP-4 及HOMA-IR 均高于对照组（P均＜0.01）。见表1。

表1 两组血清SerpinB1、DPP-4及HOMA-IR比较（± s）

表1 两组血清SerpinB1、DPP-4及HOMA-IR比较（± s）

注：与对照组比较，*P＜0.01。

?

2.2 SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 与HOMA-IR 的相关性 SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 与HOMAIR均呈正相关（r分别为0.425、0.526，P均＜0.01）。

2.3 SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 与IR 的关系150例SCF患者中，发生IR 82例，未发生IR 68例。以观察组血清SerpinB1、DPP-4、BMI 的平均值为界值，大于等于平均值为高表达，小于平均值为低表达。以是否发生IR 为因变量，以血清SerpinB1、DPP-4、BMI 为自变量（高表达=1，低表达=0），进行单因素Logistic回归分析，结果显示SerpinB1、DPP-4、BMI是SCF患者IR的影响因素（P均＜0.05），见表2。以是否发生IR 为因变量，以血清SerpinB1、DPP-4、BMI 为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示SerpinB1、DPP-4 是SCF 患者IR 的独立影响因素（P均＜0.05），见表3。

表2 SCF患者发生IR影响因素的单因素Logistic回归分析结果

表3 SCF患者发生IR影响因素的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

血管内皮细胞对微血管张力的调节发挥重要作用，当内皮功能异常时，表现为冠状动脉血浆内皮素水平较高，一氧化氮水平降低，内皮素与一氧化氮水平的状态平衡与SCF关系密切。WANG等［10］研究显示，内皮功能障碍可诱导血管促炎反应，导致微血管血流异常，进而促进SCF 的发生。郝亚逢等［11］对SCF 与血管内皮功能的关系进行研究，发现SCF 患者存在血管内皮功能损伤。王磊等［12］研究发现，miR-21 参与内皮细胞NO 炎症通路激活，其水平升高可能参与了SCF 的发生，可作为早期诊断SCF 的指标。

SerpinB1 也称为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其主要作用是抑制组织蛋白酶G、蛋白酶3 以及中性粒细胞弹性蛋白酶等多种蛋白酶的活性［13］。中性粒细胞可诱导单核细胞聚集和黏附，导致动脉粥样硬化疾病发生。动物实验表明，肝肺综合征大鼠肺组织SerpinB1 呈高表达，SerpinB1 高表达与ERK1/2 激活、肺血管新生形成有关［14］。朱海锋等［15］报道，2 型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者血清SerpinB1 表达水平显著升高，SerpinB1 与颈动脉粥样硬化的发生发展密切相关。本研究结果显示，观察组血清SerpinB1 水平显著高于对照组，提示SerpinB1与SCF密切相关，SerpinB1可能参与血管内皮损伤和炎症过程。IR 是指机体组织对外源性或内源性胰岛素的敏感性降低，胰岛素的产生量低于正常量的生理过程。SerpinB1 能够改善IR，并促进胰岛β 细胞增殖［16］。本研究中SerpinB1 水平与SCF患者HOMA-IR 呈正相关，其机制可能与SerpinB1对血糖的调节有关。多因素Logistic 回归分析显示，血清SerpinB1 是SCF 患者发生IR 的独立影响因素，提示SerpinB1 与IR 密切相关，其具体作用和机制还有待进一步研究。

研究表明，血清DPP-4水平在糖尿病、动脉粥样硬化中呈升高趋势，提示血清DPP-4 与动脉粥样硬化所引起的心血管疾病有关［17］。本研究结果显示，血清DPP-4 在SCF 患者中表达升高，表明DPP-4 参与了SCF 的发生发展，其机制可能与DPP-4 的促炎作用有关。DPP-4 能够分解胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），二者对于人体空腹或餐后血糖均有显著的降糖效果。当进食后，由十二指肠K 细胞和远端小肠L 细胞分泌的肠促胰岛素激素GIP 和GLP-1 以葡萄糖依赖性的方式刺激胰腺β 细胞分泌胰岛素，增加胰岛素敏感性，同时GLP-1抑制胃肠排空及胰高血糖素释放，引起血糖升高［18］。但这种刺激作用带来的血糖升高一般持续时间较短，因为GLP-1和GIP可迅速被DPP-4分解代谢。本研究结果显示，观察组血清DPP-4 水平高于对照组，表明DPP-4 高表达与SCF 的发生有关。血清DPP-4 与SCF 患者HOMA-IR 呈正相关，且多因素Logistic 回归分析显示，血清DPP-4 是SCF 患者发生IR 的独立影响因素，表明DPP-4 可能参与SCF 患者IR 的发生，可能是SCF 患者发生IR 的潜在预测指标。

综上所述，SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 水平升高，二者与SCF 患者发生IR 有关。本研究的不足之处为样本量较少，后期我们将扩大样本量进一步研究SerpinB1、DPP-4 对心血管疾病以及IR 的作用机制，为临床治疗提供参考。