AIM2炎症小体在自身免疫性疾病发病中的作用研究进展

郑昱洁，周京国，党万太

成都医学院第一附属医院风湿免疫科，成都 610500

黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）属于IFN 诱导蛋白200 家族成员之一，是AIM2 炎症小体的重要组成部分。AIM2 炎症小体包含凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、半胱天冬酶1 前体（pro-Caspase-1）以及AIM2 蛋白。AIM2 主要定位在细胞质中，它可以识别并结合病原体相关或宿主来源的胞质中的双链DNA，招募ASC、pro-Caspase-1 等凋亡相关蛋白，诱导Caspase 依赖性的炎症小体形成，从而触发成熟的白细胞介素1β（IL-1β）、IL-18 生成［1-2］，启动针对病原体入侵的自身免疫应答。然而，AIM2 炎症小体的激活是一把“双刃剑”，一方面，其激活可以通过启动自身免疫应答，对外来病原体进行免疫监测，并通过消皮素D（GSDMD）介导的细胞焦亡在正常神经发育过程中维持中枢神经系统稳态［3］；另一方面，AIM2 炎症小体异常激活可导致组织损伤和炎症，如活性Caspase-1可以裂解GSDMD，介导细胞焦亡［4］。研究显示，AIM2 介导的免疫反应异常激活可导致免疫相关疾病，例如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（SS）、银屑病、白塞病等。现将AIM2 炎症小体在自身免疫性疾病发病及进展中的作用综述如下。

1 AIM2炎症小体在RA发病中的作用

RA 是以关节滑膜慢性炎症为表现的自身免疫性疾病。RA 的发病机制包括异常先天性和适应性免疫应答，肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6是参与RA 发病的主要促炎细胞因子，单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞分泌的高水平IL-1β 也参与了RA 发病。关节内线粒体DNA 和氧化损伤的DNA 可诱导关节炎症，内源性线粒体DNA 从坏死的细胞中释放，激活吞噬细胞产生组织破坏性酶和细胞因子，参与RA炎症过程。

研究发现，RA患者外周血单个核细胞及中性粒细胞中AIM2 mRNA表达较健康对照人群升高，并且AIM2 表达水平与RA 病情严重程度呈正相关；AIM2 mRNA表达与ASC、Caspase-1 mRNA表达相关，AIM2活化下游ASC、pro-Caspase-1并促进Caspase-1、IL-1β、IL-18 表达升高，可能促进RA 发生发展［5］。骨质大量破坏是RA 的主要病理特征，IL-1β 是基质金属蛋白酶诱导剂，可以抑制蛋白多糖，进而抑制成骨细胞产生、促进破骨细胞形成，从而抑制骨和软骨的修复［6］。而AIM2炎症小体可促进致炎物质释放，破坏关节软骨，使关节的侵蚀加快，是RA 发病的潜在关键基因［7］。目前对于AIM2炎症小体在RA 发病机制中的作用研究仍然有限，仍需进一步深入研究。

2 AIM2炎症小体在SLE发病中的作用

SLE 是由自身免疫介导的弥漫性结缔组织疾病。SLE 以血清中存在抗自身双链DNA 抗体为特征，双链DNA 能够活化抗原呈递细胞，从而活化T细胞及B细胞等，启动自身免疫应答来产生抗体；同时，双链DNA 可以活化来自细胞膜或细胞体内的多种核酸感受器，释放致炎因子，参与炎症反应［8］。

AIM2 对双链DNA 的反应失调是SLE 发生的关键驱动因素。研究显示，SLE 患者AIM2 mRNA 表达较正常人群升高［9］。SLE 患者体内存在过度的Ⅰ型干扰素（IFN）反应，IFN 诱导基因家族及其免疫调控通路在SLE 发病中起重要作用。胞质双链DNA 通过激活IFN 刺激DNA 通路促进Ⅰ型IFN（包括IFN-α和IFN-β）产生，Ⅰ型IFN 对免疫细胞的启动增加了个体患SLE 的风险［10-11］。Ⅰ型IFN 基因诱导的POP3蛋白通过竞争性结合人巨噬细胞的胞质双链DNA来抑制AIM2 炎症小体激活，并通过抑制细胞焦亡途径来抑制细胞死亡［12］。POP3蛋白还通过与AIM2蛋白竞争，以募集ASC 衔接蛋白来组装活性炎症小体。沉默POP3 基因表达可降低人类原代巨噬细胞和THP-1 细胞通过感应胞质双链DNA 所生成的IFN-β 水平［12］。IFN 在SLE 患者血液中表达增加，经骨髓衍生巨噬细胞和巨噬细胞系中的Ⅰ型IFN 诱导，SLE 患者血液中AIM2 mRNA 表达升高［13］。AIM2 炎症小体还通过炎症小体依赖性和非依赖性机制在抑制胞质双链DNA 诱导的Ⅰ型IFN 表达中发挥作用。因此认为，AIM2 与Ⅰ型IFN 的调节失衡导致SLE发病。

3 AIM2炎症小体在SS发病中的作用

SS 以唾液腺慢性导管周围炎症浸润为特征。研究表明，SS 患者的导管上皮细胞具有促炎作用并可表现出内在激活状态。AIM2 炎症小体激活能够驱动对细胞质中自身或外来DNA 异常累积的炎症反应［14-15］。

SS 患者唾液腺上皮细胞中异常的细胞质DNA累积表现为聚结斑点或微核，同时大量细胞外出现DNA 聚集。在这些细胞中，细胞质DNA 沉积导致AIM2 炎症小体活化。SS 患者血清中的细胞游离DNA 水平升高与DNaseⅠ活性受损相关，未降解的DNA 可能在组织中积累并作为炎症小体激活信号。SS 患者血清中DNaseⅠ活性和PBMC 中DNaseⅡ表达降低，DNase 活性与炎症小体激活指数呈负相关。沉默健康单核细胞DNaseⅡ基因表达可导致细胞质DNA 沉积，激活炎症小体相关基因及Caspase-1［16］。这表明在SS 的发病过程中，AIM2 炎症小体激活与细胞质DNA异常累积及受损的DNA未降解有关。

4 AIM2炎症小体在银屑病发病中的作用

银屑病是角质细胞角化不足导致过量免疫细胞浸润及血管过度生成的一种慢性皮肤病。AIM2 炎症小体激活是炎症性皮肤病发生发展的潜在因素。研究显示，银屑病患者皮损中的AIM2 mRNA表达水平较健康对照组及非皮损区升高［17］。

研究表明，在银屑病皮损中，AIM2 在角质形成细胞中显著上调［18］。角质形成细胞是IL-1β 的主要来源之一，IL-1β在银屑病皮肤的角质形成细胞中增加，并促进T 细胞依赖性皮肤炎症的发展。角质形成细胞胞质中积累的DNA 激活AIM2 炎症小体并导致IL-1β 释放，AIM2 及其下游细胞因子IL-1β 在角质形成细胞的免疫防御反应中发挥重要作用。因此认为，AIM2 炎症小体激活和下游IL-1β 释放导致银屑病病变。

5 AIM2炎症小体在白塞病发病中的作用

白塞病是一种免疫介导的慢性全身性血管炎，由遗传易感个体的感染因子或环境因素引发的先天或适应性免疫反应失衡是白塞病发病的潜在机制。

模式识别受体的变化可能影响白塞病的发病［19］，因此推测核酸传感器与白塞病易感性之间可能存在联系。其中Z型DNA 结合蛋白1充当胞质双链DNA 传感器，通过激活NF-κB 和IRF3 通路来启动IFN 反应［20］。研究发现，IFI16-AIM2 基因是西班牙人群中白塞病的新型遗传易感位点［21］。IFI16 和AIM2是双链DNA的胞质传感器，二者都是IFN诱导蛋白200 家族成员。IFI16 蛋白通过其PYD 结构域募集IFN 基因刺激因子，通过激活IRF3 和NF-κB12刺激IFN-β 表达。随后IFN-β 通过一种依赖于信号转导子和转录激活因子1的机制抑制炎症小体产生IL-1β，从而在白塞病中起到抗炎作用［22］。AIM2 炎症小体则通过识别并结合细胞质DNA，其PYD 结构域与ASC 相互作用，通过激活Caspase-1 并切割IL-1β、IL-18、IL-33 前体，促进IL-1β、IL-18、IL-33 生成，从而导致炎症发生［23］。当AIM2诱导激活的IL-1β导致皮肤屏障损伤延长时，可能会在白塞病患者皮肤中建立慢性炎症损伤。因此，IFI16 具有抗炎作用，而AIM2 则具有致炎作用，其激活的致炎作用可能是白塞病发病的原因之一。

近年来，对于AIM2 在自身免疫性疾病中作用的研究越来越多，AIM2炎症小体影响自身免疫应答的潜在机制已成为研究热点。AIM2 炎症小体参与了各类自身免疫性疾病的发病机制，通过与广泛核外积累沉积的未降解DNA 结合导致AIM2 炎症小体活化后产生IL-1β、IL-18等促炎细胞因子，导致炎症反应产生，同时AIM2 炎症小体也可以通过与过度的Ⅰ型IFN反应相互调节，以及对IL-1β等促炎细胞因子的调节，来促进自身免疫性疾病的发生发展。深入探讨AIM2 在自身免疫性疾病中的完整信号通路及其潜在作用，有助于研发抑制AIM2 炎症小体通路药物，从而为自身免疫性疾病的治疗提供新的选择。