病理性近视脉络膜新生血管治疗方法研究进展

石东，叶亲颖，陈丹娜，杨柳，刘彬泉

1 广东医科大学临床医学院，广东湛江 524002；2 广东医科大学第二附属医院眼科；3 广东医科大学附属医院眼科；4 湛江市爱尔奥里德眼科医院眼视光专科

病理性近视是以眼轴过度增长为特征的眼底病理性改变，当黄斑区出现视网膜和脉络膜病变，如萎缩、牵拉或新生血管等，统称为病理性近视黄斑病变。病理性近视黄斑病变易导致病理性近视脉络膜新生血管（MCNV）形成，造成视力下降、中心暗点、视物变形等症状，眼底可伴有脉络膜视网膜萎缩、黄斑出血、漆裂纹状相关病变。MCNV 是病理性近视严重的继发性损害之一，其发生率为5.2%～11.3%，约1/3 双眼受累，尤其年轻患者［1］。研究认为，MCNV 是由机械牵引机制、血流动力学变化及遗传等多种机制作用，不良生活习惯、环境、全身性疾病等多种因素相互促进所致，遗传因素决定了病理性近视易感性，环境及全身不良因素促进疾病发展，造成眼底机械性损伤和血运障碍、缺血缺氧，进而导致MCNV 形成。MCNV 目前的治疗手段包括激光光凝术、光动力疗法（PDT）、中医药疗法以及新兴的抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，其中抗VEGF 疗法是消除MCNV 的一线治疗方法。在我国，中医药在治疗MCNV 领域也发展迅速，已获得可观的疗效。同时，一些研发的新药也展现出强大的抗新生血管能力，在治疗MCNV 方面存在巨大的潜力。现将MCNV治疗研究进展综述如下。

1 MCNV的PDT治疗

PDT 既往用于脉络膜血管疾病的治疗，MCNV是其治疗指征之一。PDT采用光敏剂维替泊芬静脉注射，其与眼内新生血管内皮细胞中受体结合，激光照射闭塞新生血管。但PDT 存在较多不良反应，如促使VEGF 过度表达、加重局部炎症因子释放、诱导CNV 复发及远期疗效不可控等，现逐渐被抗VEGF治疗所取代［2］。但对于抗VEGF 治疗效果欠佳或不愿接受抗VEGF 治疗的患者，PDT 仍可作为二线治疗。LIU 等［3］认为，PDT 联合抗VEGF 治疗MCNV 可以减少不良反应的发生，疗效优于PDT 或抗VEGF单一疗法，理论上可减少治疗次数；与PDT 联合应用的抗VEGF 药物推荐雷珠单抗和贝伐单抗。一些动物模型及临床研究也证实了联合治疗的优势，但目前仍需有力证据支持。

2 MCNV的抗VEGF治疗

抗VEGF 疗法能够精准作用于VEGF 靶点，显著降低眼内VEGF 表达，抑制新生血管生成和诱导新生血管消退，是消除MCNV 的首选方法，疗效显著。目前临床常用的玻璃体腔内抗VEGF 药物有贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普。

2.1 贝伐单抗 贝伐单抗是一种单克隆抗体，能够与VEGF-A 特异性结合，降低眼内游离VEGF 含量。有研究比较了眼内注射贝伐单抗和雷珠单抗治疗MCNV 的疗效，结果显示二者在1 年内均可显著改善患者视力，治疗效果无明显差异［4-5］。CHANG 等［6］对19 例眼内注射贝伐单抗的MCNV 患者进行随访，治疗后3 个月均可见MCNV 面积减少，有5 例在MCNV 消退后出现MCNV 复发，但所有患者视力均较首诊时明显改善。MALLONE等［7］与RAVENSTIJN等［8］分别对30例和106例接受“3+PRN”（初始3个月每月注射1 次后以疾病活动性为标准按需治疗）贝伐单抗治疗的MCNV 患者进行10 年以上视力及眼底情况长期随访，两项研究均显示视力改善在治疗前2 年最为显著，当随访达到10 年时，只有40%的患者MCNV 病灶完全消退，约53%出现黄斑萎缩，患者视力较基线视力有所下降。贝伐单抗注射后出现MCNV 复发、黄斑萎缩及纤维化是远期视力难以维持的主要原因。眼内注射贝伐单抗在短期均获得视力改善，且有较好的安全性，然而长期预后因MCNV进展的不同呈现出较大的差异。

2.2 雷珠单抗 雷珠单抗是首个批准用于MCNV临床治疗的抗VEGF 药物，其与VEGF-A 结合的能力较贝伐单抗更强。CHEN 等［9］采用雷珠单抗和PTD 分别治疗MCNV，从第3 个月开始，雷珠单抗改善视力的效果明显优于PTD，随访1 年视力改善仍持续存在。DONG 等［10］研究纳入7 项随机对照试验，共1 007 例MCNV 患眼，比较保守治疗、PDT、雷珠单抗的疗效差异；结果显示，接受雷珠单抗治疗的患者视力获益更为明显，且未增加眼部不良事件的发生。ONISHI 等［11］回顾性分析51 例接受雷珠单抗眼内注射治疗的MCNV 患者，发现患者视力在第1年改善明显，5 年间出现不同程度与MCNV 相关的黄斑萎缩灶。PASTORE 等［12］评估17 例接受雷珠单抗治疗的MCNV 患者9 年的疗效变化，与ONISHI 等的研究结果相似，患者在第9 年黄斑萎缩发生率更高、程度更重。除了病程进展对视力预后存在影响，患者对雷珠单抗的应答也是其影响因素之一。BLANQUEZ-MARTINEZ 等［13］研究表明，ARMS2（rs10490924）和CFH（rs1061170）等基因的表达与MCNV 对雷珠单抗的治疗应答有关。此外，Resvega forte 作为类胡萝卜素营养复合物，具有抗新生血管和抗炎作用。DANILOVA 等［14］采用雷珠单抗治疗MCNV 时辅助营养品Resvega forte，1 年后视力提升优于单一雷珠单抗疗法，且1 年期间注射次数由单一雷珠单抗治疗的5～6 次减少至2～3 次，表明Resvega forte 辅助雷珠单抗治疗MCNV 具有强化和维持疗效的作用。雷珠单抗治疗MCNV能够有效改善患者视力，尤其是短期视力获益更为显著；长期随访研究表明，雷珠单抗的治疗效果可远期维持，但仍受到黄斑区萎缩灶和视网膜下纤维化的不良影响。

2.3 阿柏西普 阿柏西普是重组融合蛋白类抗VEGF 药物，可与VEGF-A、VEGF-B 和胎盘生长因子结合，结合能力更强，作用靶点更全面，抗VEGF 表现出更高的活力。CHEN等［15］观察了21例MCNV患者对阿柏西普的治疗应答情况，发现一次治疗MCNV 消退率达47.6%。ZHAIVORONOK 等［16］用阿柏西普治疗38 例复杂性MCNV，1 年后患者平均视力明显提高，MCNV 完全消退，但少数患者陆续出现黄斑区瘢痕化，视力提高受限。有学者采用不同剂量与不同治疗方案阿柏西普（包括“2 mg、1+PRN”，“2 mg、3+PRN”，“4 mg、2+PRN”方案）治疗MCNV，短期均获得视力及解剖改善，未出现眼内炎症、高眼压等不良事件［17-18］。上述研究表明，阿柏西普治疗MCNV 效果显著且安全性较好，但仍有少数研究发现其远期视力可能受到黄斑萎缩和瘢痕化的影响，故对于阿柏西普的远期疗效仍需进一步观察。

2.4 康柏西普 康柏西普属于重组融合蛋白类抗VEGF 药物，与阿柏西普相比，其在Fab 片段中插入了VEGFR-2 的第4 个Ig 样结构域，对VEGF 的亲和力更高。HUA 等［19］对2例接受康柏西普“3+PRN”治疗方案的MCNV 继发出血的患者进行3 个月随访，结果显示其视力明显改善，MCNV 全部消退。张彩云等［20］观察了20 例采用康柏西普与26 例采用雷珠单抗“1+PRN”方案MCNV 患者6 个月间疗效及注射次数的差异，其结论显示二者均能有效诱导MCNV的消退，促进视功能改善，未见疗效及注射次数的差异。NIE 等［21］对康柏西普治疗MCNV 疗效观察，1年后患者视力得到显著改善，MCNV 面积减少。ZHANG 等［22］回顾性分析“1+PRN”方案与“3+PRN”方案治疗MCNV 12 个月的疗效，发现两种治疗方案均有视力和解剖受益，后者MCNV更不易复发，但治疗次数更多，治疗成本提高。康柏西普临床应用时间不长，近几年的研究多为短期、小样本随访研究。现有的短期研究表明，康柏西普“1+PRN”与“3+PRN”方案均可提高MCNV 患眼的视力并改善黄斑形态和功能，治疗MCNV安全有效。

目前，抗VEGF 药物治疗MCNV 方案尚未形成统一标准，主流方案为“1+PRN”和“3+PRN”方案。大量研究表明，上述四种抗VEGF 药物选用“1+PRN”方案与“3+PRN”方案均显示出治疗的有效性和安全性。相较于新生血管性年龄相关性黄斑变性，MCNV 对抗VEGF 治疗更敏感，少量注射次数即可使MCNV 消退，同时考虑到MCNV 患者视网膜及脉络膜萎缩性改变、注药造成的潜在性损伤，推荐“1+PRN”方案。但当MCNV 活性增加或合并MCNV高复发因素，如视网膜水肿、MCNV 面积较大或反复出血，为了尽快降低MCNV 活性、消除MCNV、促进出血吸收、阻止黄斑区萎缩及纤维化的发生，可考虑“3+PRN”方案。

3 MCNV的中医药治疗

中医药在MCNV治疗中的应用多为中药方剂辅助抗VEGF 药物治疗。有学者推荐以加减驻景丸方、归芍地黄汤、复方血塞通联合抗VEGF 药物治疗MCNV，其视力改善优于单纯抗VEGF 治疗，抗VEGF 药物推荐雷珠单抗和康柏西普［23-24］。整体而言，中药能够辅助抗VEGF 治疗，减少抗VEGF 次数，降低MCNV 复发及瘢痕化的风险。中医整体辨证与西医病理研究相结合，或许能进一步优化该病的治疗，获得更好的预后。

4 MCNV的潜在治疗药物

抗VEGF 药物是眼内新生血管性疾病的一线治疗，但部分患者存在抗VEGF 治疗无反应、多次注射、黄斑萎缩及纤维化等问题，需要研发新药以提高抗新生血管的效率及维持时间。ZHANG 等［25］设计合成了一种新型多激酶抑制剂DCZ19931，可单独或联合雷珠单抗发挥抗新生血管生成作用，在MCNV治疗方面也具备一定的潜力。KONG 等［26］研究索拉非尼的新型衍生物EV11 作为抑制MCNV 形成的新方法。LIU 等［27］对MCNV 小鼠玻璃体内注射硼替佐米，发现其能显著降低MCNV 活性。DCZ19931、EV11和硼替佐米目前仍在动物实验阶段，未来可能为MCNV型黄斑出血的新药研发提供指导。

布西珠单抗是人源化单链片段，通过结合VEGF-A 起到抗新生血管作用，临床应用已获得显著疗效。布西珠单抗的优势在于处理视网膜下液能力和药物作用持久，但易诱发眼内炎症性疾病［28］。Abicipar pegol 是基于DARPin 技术的抗新生血管药物，可有效抑制VEGF-A 有关亚型，具备更强的亲和力和更长半衰期，但易发生眼内炎症不良事件，2020年未被FDA批准用于临床［29］。布西珠单抗和Abicipar pegol 虽眼内炎症发生率高，但其抗新生血管能力及药效维持时间长等优势也很明显，解决不良事件问题后，仍是抗MCNV 型黄斑出血的潜力药物。法瑞西单抗是一种双特异性抗体，能阻断VEGF-A 和血管生成素Ⅱ，Ⅲ期临床试验证明，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性具有较好的疗效和安全性［30］。法瑞西单抗作为多特异性抗体，其研发具有极大价值，为难治性新生血管性疾病尤其是MCNV这类多种致病因子介导的眼底疾病的治疗提供了新的思路。

抗VEGF 药物的问世是治疗MCNV 的里程碑，其疗效是毋庸置疑的。但随着病情进展，后期MCNV会变得更加复杂，常伴随MCNV复发、黄斑区萎缩灶和视网膜下纤维化等晚期并发症。另外，多次反复眼内注药的相关并发症也会影响患者的长期视力预后。未来需要对上述问题进行更为深入的探究，研制更为精准、全面、长效的新型药物，并制定更加科学高效的治疗手段。