治疗瘢痕疙瘩的药物临床应用进展

薛敏，李智，原栋洋，卫玉华，赵芊，冯瑞铮

1 山西医科大学第三医院医疗美容/烧伤整形科，太原 030032；2 山西医科大学整形外科

瘢痕疙瘩是一种易感个体中继发于创伤的真皮纤维增生性疾病，其特征为成纤维细胞过度增殖、细胞外基质过度产生及细胞因子和生长因子活性异常，表现为橡胶状有光泽的斑块样病变，可引起瘙痒、压痛、外观和功能等问题，严重影响患者的生活质量。研究显示，瘢痕疙瘩的形成与成纤维细胞和细胞外基质的异常表达有关，此外一些生长因子和细胞因子也与瘢痕疙瘩的形成有关，包括转化生长因子β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、白细胞介素6（IL-6）和基质金属蛋白酶（MMP）等［1］。近年来，糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫调节药物等在瘢痕疙瘩的预防和治疗方面的优势逐渐显现，临床使用逐渐增多。现就治疗瘢痕疙瘩的药物临床应用进展综述如下。

1 糖皮质激素在瘢痕疙瘩治疗中的应用

瘢痕疙瘩常表现为血管增生、局部组织肿胀等炎症反应，而糖皮质激素具有显著的抗炎效果。糖皮质激素能够抑制成纤维细胞增生，促进胶原蛋白降解，减少糖胺聚糖合成，抑制TGF-β1的转化及表达，诱导瘢痕疙瘩局部细胞凋亡，从而促进瘢痕疙瘩的消退。目前临床治疗瘢痕疙瘩常用的糖皮质激素药物是曲安奈德和倍他米松。

1.1 曲安奈德 皮下注射曲安奈德是瘢痕疙瘩的一线治疗方法。曲安奈德通过抗炎及抗有丝分裂作用，抑制角质形成细胞和成纤维细胞增生；还可通过促进血管收缩，降低伤口中的氧气和营养物质含量，抑制病灶内成纤维细胞增殖。曲安奈德作为单一疗法使用时复发率较高，因此常用于缓解轻度增生性瘢痕的瘙痒和疼痛。JIANG 等［2］在治疗并指松解术后形成的瘢痕疙瘩时发现，手术联合术后规律注射曲安奈德可以降低瘢痕疙瘩的复发率和温哥华瘢痕量表评分，患者满意度显著提高。曲安奈德的不良反应包括毛细血管扩张、皮肤萎缩、色素变化和皮肤坏死等。皮下注射曲安奈德引起的疼痛可导致患者依从性降低，影响总体治疗效果。DISPHANURAT等［3］采用曲安奈德溶解微针创建微通道，不仅能够增加药物在真皮层的利用率，还能有效减少疼痛和血液传播疾病的风险。

1.2 倍他米松 倍他米松是治疗瘢痕疙瘩常用的类固醇激素，其作用机制可能是通过抑制IL-6、IL-17、TGF-β1表达、抑制瘢痕组织内的炎性反应和纤维化、促进细胞外基质降解而达到较好的瘢痕疙瘩治疗效果［4］。LI 等［5］研究认为，与术后放疗相比，术后病灶内注射倍他米松和5-氟尿嘧啶（5-FU）4 个月后患者的温哥华瘢痕量表评分、PSAS评分以及不良反应包括色素沉着、结痂、毛细血管扩张和色素减退等均无统计学差异。因此，在对待部分患者比如年轻女性和特殊部位，如甲状腺、性腺和乳房时，可使用低浓度5-FU（12.5 mg/mL）联合倍他米松治疗代替放射治疗，该方案更加经济、操作简单，适合基层医院使用。

1.3 钙通道拮抗剂 维拉帕米是具有体外抗纤维化活性的钙通道阻滞剂，可减少瘢痕中细胞外基质的产生并解聚肌动蛋白丝以改变成纤维细胞形态，增加前胶原酶分泌，抑制成纤维细胞中的IL-6、VEGF、TGF-β1、MMP 表达，诱导细胞凋亡，促进瘢痕核心蛋白多糖快速分解，从而降低瘢痕疙瘩的胶原蛋白水平［6-7］。TALEB 等［8］报道，瘢痕疙瘩患者给予病灶内注射曲安奈德和维拉帕米后，病灶内瘢痕血管分布、硬度、大小均获得明显改善；与维拉帕米比较，曲安奈德起效更快，但不良反应更多。体外实验发现，维拉帕米并不会诱导健康皮肤成纤维细胞凋亡，因此，瘢痕疙瘩病灶内注射维拉帕米作为曲安奈德的替代方案是可行的。

2 抗肿瘤药物在瘢痕疙瘩治疗中的应用

瘢痕疙瘩显示出许多类似癌症的特征，因此，一些抗肿瘤药物也被用于瘢痕疙瘩的治疗，如干扰素、5-FU、博来霉素、丝裂霉素。抗肿瘤药物能够抑制细胞代谢，通过抑制部分核糖核酸或脱氧核糖核酸合成酶的活性，干扰细胞分裂，抑制细胞的异常再生，从而治疗瘢痕疙瘩。

2.1 干扰素α2b（IFN-α2b） IFN-α2b 可减少细胞外基质胶原蛋白生成，抑制成纤维细胞Ⅰ型胶原合成，从而抑制成纤维细胞增殖，也可作用于纤维化相关的细胞因子和基因靶点，如TGF-β1、基质金属蛋白酶1、血小板衍化生长因子、糖基转移酶、c-Myc 基因、p53 基因等。研究发现，IFN-α2b 可通过抑制瘢痕疙瘩细胞增殖和TGF-β 表达来抑制瘢痕增生，但不能诱导细胞凋亡，这可能是瘢痕疙瘩治疗后容易复发的原因之一。

2.2 5-FU 5-FU 通过抑制瘢痕生长的TGF-β/Smads 通路抑制胶原合成，并通过抑制TGF-β/MMP通路促进胶原降解，从而抑制瘢痕生长［9］。KHALID等［10］研究发现，5-FU 可有效减小瘢痕疙瘩的体积并改善瘙痒症状，与曲安奈德联合应用的效果更明显。单用5-FU 注射常见的不良反应包括局部红斑、疼痛、色素沉着过度、溃疡、烧灼感等。5-FU 与曲安奈德组合应用时可显著降低复发率，这可能与5-FU抑制细胞增殖的作用有关。

2.3 博来霉素 博来霉素可作用于细胞的DNA链，使DNA 链断裂，从而破坏细胞的分裂和增殖，尤其以M 期细胞最为敏感；还可通过调节赖氨酰氧化酶和与胶原蛋白成熟相关的交联酶来减少胶原蛋白的产生及促进其降解［11-12］。HUU 等［13］报道，瘢痕疙瘩患者采用博来霉素治疗后，缓解瘙痒的有效率为80.8%，改善瘢痕疙瘩厚度的有效率为87.0%，在血管状态及硬度方面也有明显改善。研究显示，博来霉素治疗后，瘢痕疙瘩的萎缩程度和复发率与瘢痕疙瘩增生和隆起的高度相关。厚度＞7 mm 的瘢痕疙瘩大多难以消退，而厚度≤4 mm 的瘢痕疙瘩消退较快，甚至可以完全消退，基本没有复发［12］。博来霉素的不良反应包括色素沉着、疼痛和浅表溃疡等。其中疼痛的发生率最高，几乎所有患者都有不同程度的疼痛，博来霉素混合利多卡因注射可减轻疼痛。近70%的患者出现色素沉着，曲安奈德注射可促进色素减退，因此博来霉素与曲安奈德联合方案可能会对色素变化方面有所改善。

2.4 丝裂霉素C 丝裂霉素C 能够使肿瘤细胞中的DNA 烷基化、交联并抑制DNA 合成，并且可能导致细胞周期中G1晚期和S 早期的DNA 片段化，较高剂量的丝裂霉素C 还能抑制RNA 和蛋白质合成［14］。一项荟萃分析结果显示，瘢痕疙瘩手术切除联合术后局部注射丝裂霉素C的复发率为16.5%；1 mg/mL剂量的丝裂霉素C 治疗安全性较高［15］。丝裂霉素C可以阻断伤口愈合过程中的血管生成从而延迟伤口愈合，手术切除后切口局部使用丝裂霉素C 降低复发率可能与此有关。病灶内注射丝裂霉素C的不良反应包括严重疼痛、严重红斑、水疱、坏死和溃疡增加等，可与利多卡因联合应用以降低疼痛感，或通过控制剂量减少不良反应的发生。

3 免疫调节剂在瘢痕疙瘩治疗中的应用

咪喹莫特是一种免疫调节剂，能够诱导免疫刺激细胞因子如IFN-α、TNF-α 和IL-1、IL-6 和IL-8 的产生，从而下调TGF-β表达。此外，咪喹莫特还具有抗血管生成的作用，可减少瘢痕疙瘩内的血管分布。KLOTZ 等［16］研究发现，耳廓瘢痕疙瘩切除后应用咪喹莫特的复发率仅为5.4%，而身体其他部位尤其是躯干部位的复发率可达76.8%。耳廓病灶使用咪喹莫特后复发率较低可能与耳廓的皮肤张力较低有关。咪喹莫特的不良反应包括红斑、糜烂等，停药后症状可缓解。

咪喹莫特乳膏使用后需要局部保持6～10 h 干燥，因此有学者将咪喹莫特制成聚水凝胶敷料，经测试，该敷料可使体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞活力显著降低，同时水凝胶可以为局部组织的生长提供湿润的微环境，未来可能成为乳膏类制剂的替代品。

4 肉毒素在瘢痕疙瘩治疗中的应用

肉毒素是一种源自肉毒梭菌的神经毒素蛋白，最早被应用于治疗神经和肌肉疾病，近年来在医疗美容方面也广为使用。肉毒素A可抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞中TGF-β1、VEGF、MMP-1、PDGFA 表达，降低Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达，并促进瘢痕疙瘩成肌纤维细胞中脂肪细胞标志物PPARγ 和C/EBPα 表达，使瘢痕疙瘩中的成纤维细胞向脂肪样细胞转分化［17］。KHATERY 等［18］对20例瘢痕疙瘩和增生性瘢痕患者局部注射肉毒素，随访1个月显示病灶在血管分布、色素沉着、厚度、柔韧性等方面显著改善。TAWFIK等［19］采用肉毒素治疗儿童烧伤后瘢痕，发现病灶局部注射肉毒素后，瘙痒、疼痛及瘢痕疙瘩的柔韧性、红斑和厚度均获得明显改善，其中皮肤瘙痒最先得到改善，极大提高了患儿家属的满意度。

肉毒素价格较高，临床上多采用局部注射来松解关节处的瘢痕挛缩，达到促进功能恢复的目的；由于肉毒素具有降低肌张力的效果，因此可用于伤口缝合后通过局部注射起到预防瘢痕形成的作用。

5 硅凝胶在瘢痕疙瘩治疗中的应用

硅凝胶是轻微瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的一线治疗方法。硅凝胶可增强皮肤角膜层的水合作用，创造闭塞环境，使瘢痕的柔韧性得到改善，并减少TGF-β1、PDGF 表达，抑制胶原增殖，从而减少瘢痕形成。硅凝胶可以改善疼痛、瘙痒硬度和高度，几乎没有不良反应。DE OLIVEIRA 等［20］以硅凝胶和次氯酸做成合剂，次氯酸在皮肤闭塞和水合作用的环境下能够更好地发挥其抗炎作用，增强了硅凝胶的治疗效果，具有更好的耐受性和患者满意度。

硅凝胶具有经济、操作简单和不良反应少等优点，广泛用于手术后瘢痕的预防和增生性瘢痕的治疗，对于某些无法固定敷料的身体部位如面部或头皮，硅凝胶也是一个很好的选择。

6 洋葱提取物在瘢痕疙瘩治疗中的应用

洋葱提取物具有抗炎、抗菌、保湿及促进纤维蛋白溶解的特性。研究显示，洋葱提取物中的类黄酮可能通过抑制IGF-1 和TGF-β 信号通路来抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白产生［21］。HOSNUTER 等［22］研究认为，洋葱提取物在改善瘙痒和瘢痕厚度方面效果甚微，甚至部分出现瘙痒加重，建议与抗组胺药物联用；而其与肝素和尿囊素组合使用时，在瘢痕疙瘩的硬度和红斑祛除方面表现出较好的效果。目前临床上包含洋葱提取物的制剂常用的是复方肝素钠尿囊素凝胶，常用于色红瘢痕疙瘩的褪红、软化，若期望达到改善瘙痒及厚度等效果，需联合其他方式，如局部注射糖皮质激素或激光治疗等。

7 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）在瘢痕疙瘩治疗中的应用

ACEI可通过减少胶原蛋白合成、TGF-β1表达和成纤维细胞增殖影响伤口愈合。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是肾素—血管紧张素系统（RAS）的生物活性成分，在伤口愈合早期发挥促进伤口愈合的积极作用；ACEI 可阻止AngⅡ形成，在瘢痕形成和纤维化的后期阶段应用ACEI可以抑制皮肤RAS，从而预防瘢痕形成。HEDAYTYANFARD 等［23］局部应用氯沙坦软膏治疗瘢痕疙瘩3 个月，发现病灶厚度、硬度、血管分布和色素沉着均明显改善，瘙痒症状显著减轻。MOHAMMADI 等［24］报道，依那普利对改善增生性瘢痕的大小和瘙痒有显著效果，且药物不良反应较低，价格也较低。ZHENG 等［25］报道，皮肤损伤后14 d开始局部应用雷米普利和氯沙坦乳膏可以减少瘢痕形成。ACEI可以作为瘢痕疙瘩的预防用药，但使用时需注意患者是否服用其他药物，如利尿剂、锂剂等，避免出现药物相互作用。

8 中药在瘢痕疙瘩治疗中的应用

积雪草苷是从积雪草的叶子中提取的一种皂苷成分，具有抗氧化、抗炎、抑制一氧化氮合成和抗溃疡特性。积雪草苷能够下调成纤维细胞p38 MAPK和ERK1/2 磷酸化，进而影响Smad2/3 接头区Ser 残基的磷酸化，从而抑制成纤维细胞增殖和侵袭［26］。研究表明，积雪草苷可以增加体外胶原合成和体内细胞外基质积累，增强伤口组织的拉伸强度，加速伤口愈合过程。这表明积雪草苷具有促进伤口愈合和预防瘢痕形成的双重作用。积雪苷霜软膏是以积雪草苷为主要成分的常用药物，用于擦伤或挫伤等伤及真皮层的创面，在血痂掉落后早期使用能够预防瘢痕形成，在瘢痕形成后使用能够降低瘢痕硬度和厚度。

此外，临床上一些中药成分的单药制剂也可用于瘢痕疙瘩的预防和治疗，如五倍子、水蛭、地龙、全蝎软膏、云南琵琶甲等。这些单药制剂能够抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，促进成纤维细胞凋亡和胶原蛋白降解，从而治疗瘢痕疙瘩。另外，黑布膏药、疤痕止痒软化膏、乌倍膏、灭瘢膏、复方中药霜剂等复方制剂也在临床上应用，这些药物具有更加经济且不良反应小的优点，但其疗效和安全性仍需进一步观察。中药制剂多为传统经验用药，目前逐渐开始与激光等现代治疗方式联合使用，但其具体作用机制、安全性及可行性等仍需进一步研究。

目前，对于瘢痕疙瘩的详细形成机制仍未完全明确，尚无单一治疗方法被证实有持续的效果和较低的复发率，临床上多采用两种或多种方式联合治疗，给药方式也从传统的注射发展到微针、凝胶等多种方式，以提高疗效、降低复发率。继续探索更加个体化和更有效的治疗方案对瘢痕疙瘩的治疗具有重要意义。