急性缺血性脑卒中患者非溶栓治疗早期神经功能恶化的影响因素

潘东，段英杰

辽宁省健康产业集团阜新矿总医院卒中中心，辽宁阜新 123000

急性缺血性脑卒中（AIS）是脑部血液供应突然中断后，脑部组织供血不足导致的局部坏死［1］。卒中后早期神经功能恶化（END）主要指卒中后72 h内神经功能缺损的进一步恶化，与卒中后神经功能预后密切相关［2］。有数据显示，约50%的AIS 患者可能在治疗过程中出现神经功能恶化，且END 更为常见，是导致AIS 患者致残、致死的重要原因之一，也是目前临床治疗的难点［3］。分析AIS 患者END 发生的危险因素，并采取有针对性的防控措施，对改善患者预后具有重要临床意义。但目前临床多围绕溶栓治疗患者进行相关研究，且由于END 定义尚不统一导致研究结论仍存在较大差异。因此，本研究通过筛查分析可能与AIS患者END发生相关的常见高危因素，并建立回归模型，旨在为非溶栓治疗中END的早期预测及指导临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年12月在我院接受非溶栓治疗的AIS 患者。纳入标准：①年龄＞18 岁；②经详细病史采集、查体及CT 检查确诊，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS诊断标准［4］；③发病至入院时间≤24 h；④顺利配合完成相关检查及评估；⑤入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤20分。排除标准：①行溶栓或血管内治疗；②合并脑出血、心肌梗死、恶性肿瘤、重要脏器功能衰竭及其他神经精神疾病引起的神经损伤；③并发癫痫；④临床资料不完整，或治疗3 d 内死亡。共纳入符合上述标准的AIS 患者176例，其中男107 例、女69 例；年龄36～75 岁；发病至入院时间为4～24 h。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用常规非溶栓治疗，包括降脂、抗血小板、改善微循环、营养神经药物及降糖、降压等对症治疗。

1.3 END 判断标准 入院3 d 内患者NIHSS 评分较入院时的基线水平升高≥2分即诊断为END［2］。

1.4 影响因素收集方法 ①临床资料：收集患者性别、年龄、发病至入院时间、吸烟、饮酒、冠心病、高血压、糖尿病、房颤、高脂血症、卒中或TIA 病史，发病前的药物使用情况，入院时血压和入院3 d内NIHSS评分。②影像学资料：患者入院时行头颈部动脉CTA 检查评价责任血管狭窄程度及颈动脉狭窄程度，颅脑MRI 检查评价脑白质病变FAZEKAS 评分和脑微出血情况，颅脑CT 检查评价分水岭梗死情况。根据患者临床特点、影像学特征及神经活动功能障碍表现等进行病因学分型和牛津郡社区脑卒中项目（OCSP）分型。③实验室指标：患者入院时采集静脉血8 mL，使用血细胞分析仪检测全血白细胞计数、中性粒细胞百分比，全自动血液生化分析仪检测空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），免疫比浊法检测血清D-二聚体（DD）、脂蛋白（a）［Lp（a）］、超敏C 反应蛋白（hsCRP），酶标仪ELISA法检测血清同型半胱氨酸（Hcy）、纤维蛋白原（FIB）。

1.5 统计学方法 采用SPSS18.0 统计软件。计数数据采用例（%）表示，组间比较行χ2检验、校正χ2检验或Fisher 精确检验；等级资料比较采用Mann-WhitneyU检验；计量数据若符合正态分布以-x±s表示，两组间比较行两独立样本t检验，若不符合正态分布用M（P25，P75）表示，两组间比较行等级资料比较采用Mann-WhitneyU检验；采用多因素Logistic逐步回归分析AIS 患者非溶栓治疗后END 的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析相关影响因素及联合预测因子对END 的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AIS患者非溶栓治疗后END发生情况 176例AIS 患者中，非溶栓治疗后发生END 49 例，未发生END 127例。

2.2 AIS 患者非溶栓治疗后发生END 的影响因素发生END患者中，男31例、女18例，年龄（61.90 ±11.48）岁，发病至入院时间（8.43 ± 3.32）h，吸烟27例、饮酒32例，合并高血压35例、糖尿病19例、冠心病14 例、高脂血症26 例、房颤9 例，既往卒中或TIA病史26 例，入院时NIHSS 评分10（6，12）分，收缩压（150.61 ± 20.12）mmHg、舒张压（84.71 ± 13.57）mmHg，发病前应用过降压药23 例、抗凝药9 例、抗血小板药6 例、他汀类药物14 例；未发生END 患者中，男76 例、女51 例，年龄（59.20 ± 10.86）岁，发病至入院时间（7.56 ± 3.08）h，吸烟57 例、饮酒67 例，合并高血压79 例、糖尿病36 例、冠心病25 例、高脂血症57 例、房颤19 例，既往卒中或TIA 病史53 例，入院时NIHSS 评分6（4，10）分，收缩压（146.60 ±18.73）mmHg、舒张压（82.64 ± 12.13）mmHg，发病前应用过降压药70 例、抗凝药37 例、抗血小板药25 例、他汀类药物47例。两组性别、年龄、发病至入院时间、吸烟、饮酒、合并症及既往史、血压、发病前用药情况比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；发生END 患者入院时NIHSS 评分高于未发生END 患者。发生与未发生END 患者的影像学资料比较见表1，发生END 患者责任血管狭窄程度≥70%所占比例、分水岭梗死所占比例、脑微出血数目、病因学分型、OCSP分型、病灶横断面最大径、颈动脉狭窄程度与无END者比较均有统计学差异（P均＜0.05）。

表1 AIS非溶栓治疗后发生与未发生END患者的影像学资料比较［例（%）/M（P25，P75）］

两组实验室指标比较见表2，发生END 患者的血清Hcy、DD、Lp（a）、hsCRP 水平高于未发生END患者（P均＜0.05）。以AIS 患者非溶栓治疗后END发生情况作为因变量（未发生END=0，发生END=1），以责任血管狭窄程度（赋值：＜70%=1，≥70%=2）、分水岭梗死（赋值：无=0，有=1）、颈动脉狭窄程度（赋值：轻度=1，中度=2，重度=3，完全闭塞=4）、入院时NIHSS 评分、血清Hcy、DD、Lp（a）、hsCRP 为协变量（设置病因学分型和OCSP 分型为哑变量）建立Logistic 回归模型，同时为尽量避免各因素间可能存在的多重共线性对模型的影响，采用Logistic 逐步回归分析法，结果显示，责任血管狭窄程度度≥70%、分水岭梗死、颈动脉狭窄、入院时NIHSS 评分、血清Hcy 和DD 水平是END 发生的危险因素（P均＜0.05），见表3。回归方程为Logit（P）=-10.307+1.426×责任血管狭窄程度+1.252×分水岭梗死+0.539×颈动脉狭窄程度+0.200×入院时NIHSS 评分+0.128×入院时Hcy+1.033×入院时DD。多重共线性诊断结果显示，回归方程中各协变量容忍度均＞0.1、VIF 均＜10、条件索引均＜30，且同一特征值下多个协变量方差比例均＜50%，表明所建立回归模型中的各协变量间不存在共线性。拟合优度检验示Hosmer-Lemeshowχ2=8.422，P=0.393，提示模型预测值与实际观测值间无显著性差异，表明模型拟合度及校准能力较好。

表2 AIS非溶栓治疗后发生与未发生END患者的实验室指标比较（± s）

表2 AIS非溶栓治疗后发生与未发生END患者的实验室指标比较（± s）

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表3 AIS患者非溶栓治疗后发生END危险因素的Logistic回归分析结果

2.3 相关危险因素及联合预测因子对AIS 患者非溶栓治疗后发生END 的预测效能 将上述危险因素拟合为联合预测因子PRE_1，分别绘制单一危险因素及联合预测因子PRE_1预测AIS患者非溶栓治疗后END 发生的ROC 曲线，结果显示，单一危险因素对END 的预测效能并不理想（AUC＜0.7），而联合预测因子PRE_1 预测END 的AUC 为0.821，具有良好的临床预测价值。见表4、图1。

图1 联合预测因子预测AIS 患者非溶栓治疗后END 的ROC 曲线

表4 相关危险因素及联合预测因子对AIS患者非溶栓治疗后发生END的预测效能

3 讨论

END 是AIS 患者早期病情进展的标志之一，其致残率、致死率均较高，严重影响AIS 的转归，已成为AIS 治疗的难点［5］。目前，有关END 的发病机制及危险因素尚不十分明确，且缺乏较准确、可靠的预测方法，给AIS 患者END 的防治造成了很大的困难［6］。因此，分析AIS 患者END 发生的危险因素，早期预测评估END 风险并指导进行早期防控，对改善AIS患者预后具有重要临床意义。

影像学检查指标与AIS 患者END 发生密切相关。责任血管的严重病变可能增加END 风险。郎丰龙等［7］报道，责任血管重度狭窄是急性脑梗死溶栓治疗后END 发生的独立危险因素。本研究结果显示，责任血管狭窄程度≥70%也是非溶栓治疗AIS患者END 发生的独立危险因素，分析原因可能与责任血管严重狭窄、梗死核心体积大导致所支配区域的血流动力学改变，远端血流灌注不足，加之侧支循环无法快速有效建立，侧支循环代偿功能降低，易进一步导致缺血半暗带脑组织坏死，从而加重早期神经功能缺损有关［7-8］。分水岭梗死主要在血管交接区域发生，属于一种不稳定的损伤状态，是由血流动力学损伤或障碍所导致的特殊梗死，可表现为分水岭区域持续性的供血不足［9］，加之分水岭区域侧支循环代偿性较差，易引发缺血性损伤的持续加重，从而导致END 发生，尤其是组织深部的梗死更易发生END［10］。魏丽等［11］研究显示，分水岭梗死是静脉溶栓治疗后END 发生的独立危险因素之一。本研究针对非溶栓治疗的AIS 患者也得到了同样的结论，进一步说明分水岭梗死与END 发生独立相关，而不受治疗手段的影响。颈动脉狭窄与AIS发生密切相关，研究发现，中度及以上颈动脉狭窄常同时伴有机械性阻塞，导致脑供血不足，增加AIS 风险［12］，而对于脑梗死患者常会导致远端梗死部位及非梗死部位血流灌注的进一步减少，使供血较差血管支配的神经功能缺损进一步加重［13］，从而导致END。陈英道等［14］研究认为，颈动脉狭窄程度≥50%的AIS 患者更易发生END。本研究结果显示，较严重的颈动脉狭窄是非溶栓治疗AIS 患者END 发生的独立危险因素。Hcy 是一种氨基酸，高水平Hcy 能促使脑组织发生炎症及氧化应激反应，并造成血管内皮细胞损伤并诱导其凋亡，最终导致脑组织细胞损伤；同时能促使脂质成分在血管内壁大量聚集而加速血管动脉粥样硬化进展，从而导致END 发生［15］。DD 是一种纤维蛋白降解产物，能通过激活凝血因子促进其与纤维蛋白结合，从而促进血栓形成，其水平升高常提示机体处于高凝状态，可能加速AIS 患者神经功能损伤进程而导致END发生［16］。本研究结果显示，入院时Hcy 和DD 水平是AIS 患者END 发生的独立危险因素，其对END 具有一定的预测价值。另外，入院时NIHSS 评分作为评估脑卒中患者昏迷及神经功能缺损程度的重要指标，与AIS 患者病情进展相关。而本研究结果也显示，入院时较高的NIHSS 评分是AIS 患者非溶栓治疗后END 发生的独立危险因素。

本研究进一步绘制ROC 曲线分析各危险因素及联合预测因子对AIS患者非溶栓治疗后END发生的预测效能，结果显示，各单一危险因素对END 预测价值均较差（AUC＜0.7），而各危险因素的联合预测因子的预测END 的AUC 达0.821，且约登指数、敏感度、准确度均较单一危险因素预测有不同程度提升，表明基于END 各危险因素建立的联合预测模型对AIS患者非溶栓治疗后END发生具有良好的早期预测价值。

综上所述，对于非溶栓治疗的AIS 患者，责任血管狭窄程度≥70%、分水岭梗死、较严重的颈动脉狭窄、较高的入院时NIHSS 评分及Hcy、DD 水平均会增加治疗后END 发生风险。基于上述危险因素建立的Logistic 回归模型对END 发生具有良好的预测价值，能为临床用药的及时调整提供参考。但由于本研究为单中心研究且样本量较小，仍有待进一步大样本多中心研究加以证实并完善。