过敏性鼻炎秋季易感性与免疫-松果体轴相关性探讨*

梁丽金，袁卫玲，李胜，杜晓航

（天津中医药大学中医学院，天津 301617）

过敏性鼻炎是临床常见的变态反应性疾病，常见症状为反复打喷嚏、鼻流清涕、鼻塞和鼻痒等，其发病率呈上升趋势，极大地影响患者生活质量，已成为全球性公共卫生问题[1]。气候环境变化是影响全球健康问题的重要因素[2]。近年研究发现，过敏性鼻炎发病受气候环境因素影响显著，尤以秋季高发[3]。古医籍称本病为“鼽嚏”“鼽窒”等，早在《礼记·月令》即载有“季秋行夏令……民多鼽嚏”，指出过敏性鼻炎发病与秋季气候变化有着密切联系。中医学认为，鼻窍归属肺系。过敏性鼻炎作为肺系疾患，其在秋季高发的特点与中医“肺应秋”理论不谋而合。现代生理学发现，松果体合成、分泌褪黑素与季节气候密切相关，且其与免疫反应存在相互影响和反馈调节的双向交流[4]，这种被称为“免疫-松果体轴”的复杂而紧密的生物学关系可影响机体免疫功能季节性变化。因此，本文将结合中医“肺应秋”理论与褪黑素对气候环境变化的敏感性，探讨过敏性鼻炎秋季易感性与免疫-松果体轴的相关性。

1 流行病学和中医学对过敏性鼻炎秋季发病的认识

1.1 过敏性鼻炎具有秋季易感性 流行病学研究指出，过敏性鼻炎发病与不同地区季节气候环境变化显著相关[5-7]。尤其在气候干燥的华北地区，季节变化明显，秋季低湿度和适宜的温度条件极利于花粉释放[8]，进而诱发过敏性鼻炎。在过敏原艾蒿的花季7～9 月，北京市过敏性鼻炎的发病率呈同步上升趋势[9]，而河北张家口地区过敏性鼻炎患者就诊高峰同样出现在7～9 月[10]。天津市过敏性鼻炎患者过敏原阳性率存在秋季最高的趋势[11]，这与本课题组调查2007 年1 月—2017 年12 月天津市过敏性鼻炎逐月门诊病例数与相对湿度、平均气温等气象因素显著相关，且发病主高峰出现在8～9 月的发现相一致[6]。过敏性鼻炎受华北地区秋季气象环境及过敏原等特点影响而发作，提示本病的秋季易感性与外界环境变化之间存在着紧密的联系，为中医“肺应秋”理论提供了一定的流行病学依据。

1.2 “肺应秋”与过敏性鼻炎秋季发病关系密切“人以天地之气生，四时之法成”（《素问·宝命全形论》），自然是人类得以生存的基础，人与天地相通应，脏腑经络气血顺应天地阴阳变化而呈现一定的动态变化规律，故六气更迭、寒暑交替等因素与人体生理病理变化有着紧密关系。《素问·六元正纪大论》言：“阳明所至为鼽嚏”，说明每年五之气燥金当令，易现鼻塞流涕等鼻鼽之症，即秋季易感。

“肺应秋”是中医学“天人相应”理论的重要组成部分。《素问·六节藏象论》载有“肺者……通于秋气”，指出其实质是人体肺系生命活动的调控机制与秋季阴阳消长相适应。燥为秋季主气，其性清肃、收敛。秋季肺当令，同气相求，应时而变，故正常生理情况下，人体之肺气顺应“秋收”的特点，清肃敛降之性相对增强。尤其深秋时节，人体气血运行趋向于里，卫气宣发到肌表相对减少，容易招致外邪入侵。而肺为清虚之体，喜润恶燥，若卫外不固，秋燥乘虚而入，则最易伤及肺，如《临证指南医案·咳嗽》云：“秋暑燥气上受，先干于肺。”

需要说明的是，中医学之肺系并非仅对应解剖学器官肺脏。《严氏济生方·鼻门》载：“夫鼻者，肺之候”，鼻窍同属于肺系，鼻与肺脏相互影响，相互联系。一方面，鼻为肺之门户，燥邪致病多从口鼻而入，秋燥侵犯鼻窍可直接灼伤鼻络，气伤血沸，耗血动血，从而鼻甲肿胀，黏膜色红，甚则出血。另一方面，秋燥伤肺，伤津耗液，肺失宣发，水液输布失调，肺脏之病变又可进一步影响鼻窍，进而鼻道失于濡养，使秋季过敏性鼻炎病情加重。目前大多认为过敏性鼻炎发病外责之六淫邪气，内为脏腑功能失调，且基于现代医案分析可得过敏性鼻炎最常见病位在肺[12]，进一步证实肺、鼻病理生理相互影响，具有内外相应性。秋季季节变化对过敏性鼻炎发病的影响不可忽视，因此有必要结合中医 “肺应秋”理论，进一步探讨季节气候环境调控下过敏性鼻炎秋季易感性的生物学基础。

2 免疫-松果体轴调节作用的季节变化与过敏性鼻炎秋季易感密切相关

2.1 免疫功能季节性紊乱是过敏性鼻炎季节性发病的关键 过敏性鼻炎是IgE 介导的、以Th1/Th2免疫应答失衡为主要发病机制的非感染性炎性疾病。人体接触过敏原后，鼻黏膜中的树突状细胞被激活，刺激CD4+T 细胞分化为Th2 细胞，并促进合成IL-4、IL-13 等Th2 型细胞因子，诱导B 细胞分化产生过敏原特异性IgE。当人体季节性再次暴露于过敏原时，过敏原会与鼻黏膜肥大细胞上的特异性IgE 结合进而释放炎性介质。此过程伴见鼻腔黏膜局部嗜酸性粒细胞浸润，与IL-4 等变应性炎性介质共同破坏鼻黏膜上皮屏障。

通过研究季节变化对机体过敏免疫应答的调节作用，本课题组发现过敏性鼻炎发病存在节气变化规律，且秋季过敏免疫应答亢进，患者鼻黏膜嗜酸性粒细胞含量在秋季亦有升高趋势[13]，可见免疫功能季节性紊乱是过敏性鼻炎季节性发病的重要病理生理学基础。

2.2 松果体-褪黑素的合成具有季节性节律 现代医学已证实人体存在与自然环境同步变化的生物节律。其中，机体内存在一种易受光照调节、并具有高位调控作用的组织——松果体，它是光照刺激与机体反应的中介，在接受外界环境信息的刺激后可直接合成褪黑素。褪黑素是一种具有多功能生物作用的吲哚类激素，松果体与其相互协调，依赖其合成限速酶AANAT 与HIOMT，将环境光照周期的信号传递给靶组织和靶器官，且对免疫分子有调节作用，促使机体形成与季节相应的适应性调节效应。

在这个过程中，松果体合成、分泌褪黑素的功能深受温度、季节变化影响[14-15]。正常生理情况下，四季大鼠血清和肺组织褪黑素水平呈秋分偏低的特点[16]。而在秋季内部，以立秋、秋分两个节气为检测时间，正常大鼠秋分血清褪黑素的含量较立秋高[17]。褪黑素节律性分泌的特点在临床试验中也得到了验证，即健康人群血清和唾液的褪黑素含量亦呈季节性波动[18]。本课题组通过对不同节气人体免疫状态的观察，同样发现褪黑素分泌呈现出秋季偏低的季节性特点[19-20]。

2.3 免疫-松果体轴的季节性变化规律影响过敏性鼻炎秋季发病 松果体-褪黑素具有免疫调节作用，而免疫反应也可影响松果体-褪黑素的合成和分泌，有研究把松果体与免疫反应之间的这种双向交流过程称为“免疫-松果体轴”[21]。褪黑素作为免疫-松果体轴的中介物质，显著影响机体过敏免疫应答的功能变化。最新研究表明，使用褪黑素干预过敏性鼻炎模型大鼠，可使其血清IgE 含量与鼻部症状评分降低，伴随鼻黏膜组织嗜酸性粒细胞浸润程度降低，提示褪黑素对过敏性鼻炎有一定的治疗作用[22]。褪黑素还可通过抑制分泌Th2 细胞因子有效缓解过敏性哮喘的症状[23]。同时，褪黑素干预后，过敏性哮喘气道高反应性和IgE、IL-4、IL-5、IL-13含量降低，肺组织中的气道炎症和黏液生成降低[24]。此外，褪黑素也可作用于人体气道上皮细胞，使IL-6 和黏蛋白分泌减少，避免过量黏液阻塞气道[25]。值得注意的是，褪黑素不仅可影响过敏免疫功能调节等生理过程，还在治疗呼吸系统等多种疾病研究中展现了巨大的潜力[26]。研究发现，PM2.5污染虽可逆转褪黑素对大鼠肺急性缺血再灌注损伤的治疗作用，伴见肺实质炎性细胞浸润、CD14+等特异性炎性细胞表面标志物和过敏性炎性细胞（IgE+，EOS+）等的增加[27]，但免疫-松果体轴的激活可使暴露于空气污染环境下的大鼠肺中褪黑素水平升高，起到保护作用[28]。

基于褪黑素的季节变化特性，其介导的免疫-松果体轴对机体过敏免疫应答的调控作用亦具有季节规律。以大鼠为研究对象，不仅可发现IL-13、IgE 等过敏免疫物质受季节变化影响，还发现其摘除松果体后相应过敏免疫因子的季节变化有显著差异，据此提出松果体-褪黑素对过敏免疫季节变化有一定影响[17，29]。免疫-松果体轴对肺脏免疫功能的季节性变化亦有直接调节作用。在正常生理情况下，秋季大鼠肺泡灌洗液中IL-2、IFN-γ、sIgA 和肺泡巨噬细胞吞噬率等肺脏免疫相关指标水平偏低，伪手术组与生理组变化一致；而摘除松果体后相应指标总体较生理组有下降趋势，证实松果体对肺脏免疫调节作用具有季节节律性[30]。以上均从实验角度为中医“肺应秋”理论充实了一定科学内涵。

3 结语

《灵枢·岁露》云：“人与天地相参，与日月相应也。”人与自然环境具有统一性，四季变化导致人体阴阳变化有所偏颇，人体自我调节能力与外界环境变化不相适应从而引起了过敏性疾病发病率的增加。正如过敏性鼻炎的秋季易感性特征一方面与过敏原暴露增加有关，另一方面也离不开季节气候变化对人体脏腑气血功能活动的影响。中医“肺应秋”理论阐释了人体肺系的生理适应性变化特点，鼻窍归属肺系，提示过敏性鼻炎发病不仅深受季节气候变化影响，还与中医肺功能具有一定相关性。而在季节变化过程中，松果体-褪黑素的合成与分泌表现出同步的节律性，所引发的生物学效应——免疫-松果体轴可进一步影响机体过敏免疫应答和肺脏免疫功能的节律差异性调节。过敏性鼻炎系由多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的呼吸道疾病，免疫-松果体轴这种免疫调节作用的节律性变化不仅可为研究本病秋季易感性提供一定的时间生物学与免疫学基础，同时也可进一步解释中医“肺应秋”理论的科学内涵。

因此，为深层次揭示自然环境变化影响过敏性鼻炎季节性发病的免疫-内分泌机制，可基于中医“肺应秋”理论引入对免疫-松果体轴作为外界环境影响机体免疫功能的重要途径，进一步探讨免疫-松果体轴在过敏性鼻炎秋季发病中的具体生物学机制，也可为临床更好地防治过敏性鼻炎提供一定的思路和方法。