乌梅丸治疗仑伐替尼药物相关腹泻的临证探讨*

薛琴，方文岩，陆丘，陈军

（1.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300381；2.国家中医针灸临床研究中心，天津 300381；3.贵州中医药大学第一附属医院，贵阳 550001）

随着肿瘤分子生物学的不断发展，肿瘤的研究热点逐渐从细胞水平转变到分子水平。分子靶向药较传统细胞毒性药物而言，因其高选择性、获益率更优、毒性更小的优势被多个瘤种的指南推荐使用。仑伐替尼是一种酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂，被批准为不可切除肝癌的一线靶向药，能显著延长生存期，为中国肝癌治疗开启新篇章。然而新的临床挑战随之产生，如获得性耐药、不同级别的消化系统及血液系统不良反应。多种靶向药均会带来不同程度的腹泻，据报道：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）腹泻总体发生率在9.5%～95.2%[1]。REFLECT 试验[2]探索了仑伐替尼一线治疗不可手术肝癌的有效性和安全性，报道了99%的患者至少发生过一次不良反应，腹泻的发生率为39%，仅次于高血压（45%）、乏力（44%）。8%使用仑伐替尼的患者因不耐受腹泻而减量或中断用药。在程度上，腹泻分为剂量限制性和非剂量限制性，剂量限制性腹泻需要调整靶向药剂量甚至停用靶向药，对于非剂量限制性腹泻采用洛哌丁胺之类的止泻药，目前并没有特效药物。腹泻的机制可能与小肠黏膜功能障碍、病原微生物感染、肠道菌群紊乱有关[3-7]。

中医对于靶向药相关腹泻还没有具体的病名，将其归在泄泻范畴。《伤寒论》中多见“下利”字眼，根据患者的典型证候进行综合辨证，发现晚期肝癌患者服用仑伐替尼导致的药物相关腹泻，往往在大便不成形的同时伴有四末欠温、情志不遂，结合肿瘤患者整体属虚，局部属实的邪正关系，加之病程较久，正邪交争，深入厥阴。因此本文从厥阴探讨仑伐替尼相关腹泻。《伤寒论》338 条：蛔厥者，乌梅丸主之，又主久利。乌梅丸不仅可以治疗蛔厥、久利，现代医家将其作为厥阴病主方，灵活运用到呼吸、消化、心身等多个系统疾病，疗效显著。基于方证相应理论，论述乌梅丸从通阳和阴、调和寒热、疏肝和脾多维度契合病机，具体阐述如下。

1 中医角度认识靶向药所致腹泻

1.1 靶向治疗与方-证的比较 靶向药突破了以往从细胞层面上杀瘤，通过特异性地作用于驱动肿瘤发生发展过程中的关键靶点，从而达到抑瘤的目的。不同的瘤种会有相同的基因驱动程序，同一瘤种也会有不同的驱动程序。类似于中医的“同病异治”与“异病同治”，靶向治疗体现了精准医学的理念，它是从微观上辨基因、辨靶点。然而，靶向药耐药与不良反应的问题发生，可见肿瘤疾病的复杂性与异质性，仅靠靶向治疗是难以长期遏制肿瘤。中医药提倡整体观念，厘清疾病发生发展的主次要矛盾，审证求因，方证相对。中医的“证”是从宏观上辨病机、辨正邪关系。方证相对的核心在于病机的动态把握，不是单纯的一方对一证。中西医出发点不同，但均体现了个体化的诊疗内涵。然而，靶向药耐药与不良反应的问题发生，赋予中医药介入肿瘤治疗的契机，中药联合靶向治疗来提高靶向治疗的有效性和安全性是肿瘤治疗新时代的课题。

1.2 靶向药相关腹泻之病因病机 中医古籍关于“泻”的记载有“泄泻”“飧泻”“濡泻”“洞泄”等，从病名可以看出腹泻的发病特点，有伤于风者，有伤于食者，有伤于湿者，有伤于寒者……对于靶向药相关腹泻，现代医家进行了大量的实践与探讨。其发病大抵归于“体虚”和“药毒”[8]。体虚指的是脾胃中州斡旋无力，药毒指的是在中医理论指导下，靶向药对肿瘤患者的较为峻猛的偏性。孙建立等[9]通过对吉非替尼联合中医治疗，纳入89 例肺癌患者，采用自身前后对照的方法，提出靶向药偏热，治疗后证型多转化为热毒伤阴、余毒未净。王笑民[10]认为靶向药属苦寒攻伐之品，伤及脾阳。范振佳等[11]数据挖掘肺癌EGFR-TKIs 相关腹泻的46 例处方，推测病机为气阴两虚、脾虚湿蕴。正气不足，而后邪气逐渐盘踞，逐渐形成肿瘤。“魄门亦为五脏使，水谷不得久藏”，魄门启闭受五脏之气的调控，五脏调和则魄门启闭有序。五脏之气不调，则魄门启闭失序，发为腹泻或便秘。魄门失约可由五脏之气不和所致，临床应仔细审查腹泻之因。靶向药所致腹泻，病性属虚、属寒，药毒久稽于本虚之体，攻伐中焦脾胃，脾胃运化失职，水谷不经过中焦腐熟运化，径直趋于大肠，发为腹泻。

1.3 从厥阴论治仑伐替尼药物相关腹泻 晚期肝癌患者服用仑伐替尼引起的腹泻，证候特点为大便次数多甚或水样便、四肢厥冷、郁郁寡欢。病机十九条里讲“诸厥固泄，皆属于下”，提示手足厥、二便固摄不通或泄利不禁的病证，病机大多属于下部的病变，王冰注释“下”为下焦。下焦如渎，主司排泄代谢废物，降浊气以升清气。晚期肝癌患者下焦气化不利，疏泄不及则糟粕无以排出，泄之太过则魄门失约，久泻不愈，伤阴耗气，故表现为大便稀溏，乏力羸弱，舌淡暗苔少津。“厥者，阴阳气不相顺接。”四肢厥冷是阴阳气不相顺接的外在表现。“阳气者，精则养神，柔则养筋”。阳气充实则人精神饱满，阳气衰微则人精神低落。中焦气机降之有余而升之不足，内有癌瘤积聚，气血运行不畅，故表现为面色少华。综上，晚期肝癌患者邪气有余，下焦阳气虚羸，不耐靶向药攻伐，初期伤及脾阳，发为泄泻。久病传变在里之三阴经，阴阳两虚，而至厥阴。

厥阴为六经传变之末，《伤寒论》厥阴病提纲证“厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔，下之利不止”。由该条文可知当疾病进展至厥阴经，处于一种阴阳俱虚的状态，胸中宗气不能上达布散津液，表现为阴虚燥热的消渴证。厥阴经本脏属肝，肝体阴而用阳，厥阴经虚寒则少阳不升，相火内郁，表现为情志不遂。肝木横克脾土，中焦失于温养，脾虚水谷不化反蕴成湿，表现为腹泻不止。不同于少阴病阳虚的五更泻与太阴病阳虚的食后腹泻，仑伐替尼相关腹泻证候多表现为虚、寒、郁的特点，将其归属在厥阴病。厥阴为阖，阴阳交接之转机，内寄少阳相火，厥阴经气调和则少阳气机升发有根，气机舒展则清阳浊阴升降有序，腹泻乃愈。

2 乌梅丸方证契合靶向药所致腹泻

经典名方乌梅丸全方共有12 味药，《医宗金鉴》谓：此药之性，酸辛甘苦，寒热并用，故能解阴阳错杂，寒热混淆之邪也。看似性味各执一端，配伍杂乱无章，实则和法之代表方。

2.1 通阳和阴布精微 乌梅丸原方记载乌梅三百枚，《本草崇原》谓乌梅“得东方之木味，放花于冬”，能在凌冬开花，可见其秉承阴化阳之势，经苦酒炮制其味酸涩更甚，收敛力宏，又能救久泻之阴。黄连、黄柏苦寒燥湿，兼能解毒，沉降浮游之相火，使相火归位。阴得阳助则化源无穷，故又取意大建中汤合四逆汤，兼顾脾肾之先后天阳气，助下焦阳气燥化，启阴化阳之功。当归、细辛、桂枝辛温之品，通行十二经，一者驱血分之寒出气分，两者引热药入厥阴以温肝阳，如此能使阴阳相贯，如环无端，肢厥得解。以“乌梅”为方名，重视乌梅的用法，即引药入厥阴肝经，临床用量一般以30 g 起步。全方集酸、苦、辛、甘于一方，辛甘化阳，酸苦和阴，通阳和阴，意有“从阳引阴，从阴引阳”之法。阴阳和则“水精四布，五经并行”，下利止，手足温，阳气复。《伤寒论浅注补正》曰：“正谓其通阳和阴，以成其氤氲摩荡之和风，则气血无病也。”

2.2 调和寒热治中州 癌瘤形成的内因在于本虚，内生阴邪，伏藏日久，靶向药苦寒伤阳，脾阳不运水湿，则水湿独驱于下，腹泻“虚寒”重，“郁热”轻，中焦枢纽失于斡旋，水谷津液不经过脾胃运化，而直趋肠道，下迫肛门，表现为水样便。久泻之人多表现体型羸瘦，难于御邪，不耐寒热。乌梅丸寒热共用，用辛热之附子、蜀椒、生姜、桂枝、细辛通阳化湿，黄芩、黄连、黄柏苦寒燥湿为佐制，白蜜和党参益气护中焦，以药性的寒热偏颇来纠正人体的寒热不调，辛开苦降，和解寒热。

2.3 疏肝和脾畅气机 鉴于靶向药相关腹泻病程较久，本体虚弱，癌瘤内耗阳气，其在阳气虚馁的脏寒基础上，内有相火郁热。乌梅丸能温肝阳、泄郁火、安中土来调畅情志。叶天士善用乌梅丸治疗少腹癥瘕，《临证指南医案》言：“素有瘕聚之形……初起或理气获效久发中衰……议疏肝木，安土为法。”认识到肝癌患者多有情志忧愁恼怒，若中焦虚弱，着重“疏肝安土”之法，以调畅气机。

3 典型病案

患者男性，41 岁，2022 年1 月3 日初诊：主诉：乏力进行性加重1 年，腹泻2 周。现病史：1 年前因乏力进行性加重，伴有身目黄染，食欲减退，体质量近3 月下降10 kg，经外院系统检查确诊为肝内胆管癌，局部治疗行经皮肝穿刺胆道引流术，术后GC方案（吉西他滨+卡铂）联合仑伐替尼化疗联合靶向治疗4 周期。末次治疗时间：2021 年12 月20 日。现症：消瘦，面萎，巩膜轻度黄染，腹泻，每日约3～5 次，水样便，肢冷畏寒，引流胆汁清亮无沉渣。舌淡暗苔白，脉沉细。西医诊断：晚期胆管癌；中医诊断：积病（厥阴虚寒，兼有郁热证）。治以益气温阳，疏肝调脾。处方：乌梅30 g，黄柏6 g，细辛3 g，黄连5 g，干姜6 g，人参（先煎）10 g，党参15 g，附子（先煎）10 g，花椒5 g，桂枝15 g，当归10 g，黄芪30 g，炒六神曲10 g，夏枯草15 g，猫爪草15 g。7 剂，水煎服，早晚温服，每日1 剂。

1 月10 日2 诊，大便较前成形，自觉气力增，四肢温，舌淡苔白，脉沉弦。前方加地榆15 g，山药15 g。14 剂，水煎服，服法同前。

2 月27 日3 诊：腹泻止，体力尚可，自述近1 月体质量未减轻，故继行原化疗联合靶向方案治疗第7 周期。现症：晨起偶有面肿，自汗多，纳寐可，便调，舌红暗苔根黄腻，脉沉弦细（左关、尺尤甚）。当日化验检查：血常规：红细胞计数（RBC）：3.48×1012/L，血红蛋白（HGB）：108 g/L。肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）：67 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：51 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）：109 U/L。前方加白术10 g，白芍10 g。14 剂，水煎服，服法同前。后每月间断门诊调方，腹泻未再发生，一般状况良好。

按语：本例患者正值年轻力壮之时罹患恶性肿瘤，身心备受打击，经过化疗联合靶向治疗，因腹泻难耐遂来求助中医。初诊时，观其神情，气怯神懦。胆管癌病情控制良好，巩膜仅有轻度黄染。双手欠温，大便不成形，清水样，结合舌脉，辨其病机为厥阴虚寒兼有郁热，积阴之下，必有伏阳，予乌梅丸通阳和阴，补气不忘磨积，黄芪基础上佐神曲、夏枯草、猫爪草散结消积。1 周后复诊，四末厥象减轻，效不更方，调方加地榆、山药补肝脾之阴，《本草崇原》载地榆禀厥阴木火之气，能滋肝脏之血。山药补三阴，治虚损，能补能敛，欲于阴中求阳。三诊时，患者信心大增，自述服前方1 周后腹泻已止，纳寐可，体力状况良好，能坚持完成后续化疗联合靶向治疗。此次就诊因自汗较多，加白术、白芍健脾和肝，调和营卫。此案例抓住“肢厥”“水样便”“情志不遂”核心证候，结合舌脉，运用乌梅丸加减方契合病机，疗效可观。

4 小结

仑伐替尼相关腹泻多表现为大便的次频和或质稀，长期腹泻可导致水电解质平衡紊乱和营养不良，严重影响患者的日常生活，甚至会停药，影响靶向药疗效。本文分析了仑伐替尼相关腹泻属寒热虚实错杂，伴有阳气虚馁的气郁。乌梅丸能从气机升降、寒热阴阳、五行生克多个维度切中病机，与仑伐替尼联合治疗能增效减毒，同时还可以改善患者的抑郁状态。然而，尚且需要大样本、多中心临床数据来调查乌梅丸在真实世界中改善仑伐替尼相关腹泻的有效性，找准优势人群，精准发挥中医药联合靶向药增效解毒作用。还需探索乌梅丸能否“先安未受邪之地”，在使用靶向药之前，预防性给药，调节肠道内环境，以期更好地发挥中医药在肿瘤靶向治疗患者全程管理的优势，提高靶向治疗的有效性和安全性。