乳腺癌患者术后内分泌治疗致子宫内膜病变的诊治进展*

杜益维 综述 马建婷 审校

(宁波大学医学部,宁波 315211)

据2021年世界范围的癌症数据统计[1],乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤第1位。乳腺癌手术后内分泌治疗是主要的辅助治疗方式。《乳腺癌诊疗指南(2022年版)》[2]指出,雌激素受体(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor,PR)阳性的浸润性乳腺癌患者术后应进行内分泌治疗,原则:①绝经前患者首选选择性雌激素受体拮抗剂(selective estrogen receptor antagonist,SERM),包括他莫昔芬(tamoxifen,TAM)和枸橼酸托瑞米芬;②中高复发风险的绝经前患者,推荐在辅助内分泌治疗中应用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a),5年后仍未绝经,延长药物使用时间至10年,若用药期间绝经可改为芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI);③绝经后患者优先选择AI;④不能耐受AI的绝经后患者可选择SERM[2]。ER主要分为ERα、ERβ和膜G蛋白偶联ER(GPER,也称GPR30)。ERα是乳腺癌的关键靶点[3],SERM通过与雌二醇竞争结合ERα,抑制乳腺癌细胞的增生,延缓肿瘤进展。ERβ是一种与ERα同源的核受体,在子宫内膜中表达,结构与 ERα相似[4],可与SERM结合。Ryu等[5]通过韩国国家健康保险服务中心获取18年78 320例乳腺癌资料,其中TAM组34 637例,对照组43 683例,TAM组子宫内膜息肉发生率8.32%(2882/34 637),子宫内膜增生发生率5.52%(1911/34 637),子宫内膜癌发生率0.89%(307/34 637),其他子宫癌发生率0.2%(71/34 637),与对照组[子宫内膜息肉发生率3.26%(1426/43 683)、子宫内膜增生发生率1.13%(493/43 683)、子宫内膜癌发生率0.27%(119/43 683),其他子宫癌发生率0.07%(32/43 683)]比较,各类子宫内膜疾病发病率均明显上升,换算成例/1000人年单位:子宫内膜息肉(20.3例/1000人年vs.5.5例/1000人年,P<0.001),子宫内膜增生(13.49例/1000人年vs.2.06例/1000人年,P<0.001),子宫内膜癌(2.01例/1000人年vs.0.45例/1000人年,P<0.001),该研究提示长期使用TAM可刺激子宫内膜增生,引起子宫内膜息肉、不典型增生甚至癌变。深入了解内分泌SERM(尤其是TAM)治疗后子宫内膜病变的诊治进展,有助于探索更加精准的治疗药物和随访治疗策略,最大程度保护生育功能,改善年轻乳腺癌患者的生育结局,制定兼顾乳腺癌和子宫内膜病变的个体化诊疗方案。

1 乳腺癌术后内分泌治疗后子宫内膜病变的诊断

1.1 超声检查

B超检查具有便利性及可重复性,多普勒超声对组织血管生成的评估有助于预测子宫内膜变化,现已广泛应用于乳腺癌术后内分泌治疗患者子宫内膜病变的随访和监测。Ryu等[5]报道服用TAM的绝经前乳腺癌患者罹患子宫内膜癌风险较普通人群约增加4.5倍(危险系数3.77,95%CI:3.04～4.66),常规超声监测还是非常有必要的。然而,绝经前无症状患者仅依靠超声子宫内膜厚度临界值判断是否行进一步子宫内膜活检是相对不可靠的,结合超声下子宫内膜血流指数[6]或许可提高其准确性以及与术后病理的符合度。

超声弹性成像:由于内分泌治疗后子宫内膜特殊的超声表现,传统检查并不能反映其真实情况。Jaboński等[7]对69例TAM治疗后子宫内膜进行研究,超声检查子宫内膜厚度与超声弹性成像中最柔软的子宫内膜层宽度存在正相关性(r=0.78)。Jo等[8]研究显示弹性超声检查比普通超声更能真实反映服用TAM后患者的子宫内膜厚度[普通超声测量子宫内膜厚度为(5.81±3.09)mm,弹性超声为(3.07±1.62)mm,P<0.001]。可见,在服用TAM的女性人群中,超声弹性成像技术或许是子宫内膜癌症筛查的一个有力的辅助手段。

1.2 宫腔镜

宫腔镜检查对子宫内膜息肉、增生性病变和肿瘤性病变的诊断更为准确。只有宫腔镜检查才能直接观察子宫内膜,从而实现靶向活检。宫腔镜介入的子宫内膜临界值目前无统一定论。

Chiofalo等[9]一项大型多中心队列研究建议绝经前口服TAM的乳腺癌患者子宫内膜厚度≥7 mm时行宫腔镜检查。Zhang等[10]认为不同子宫内膜厚度对绝经前服用SERM的乳腺癌患者伴子宫内膜增生诊断的有效性不同,以子宫内膜厚度<15 mm为截断值时,诊断阴性预测值为100%。因受到月经周期的影响,仅靠子宫内膜厚度一项参数,与子宫内膜病变的相关性较差,需结合超声的相关血流指标、子宫内膜超声弹性成像等。

Lee等[11]回顾性分析284例接受TAM治疗的绝经前乳腺癌的临床资料,异常子宫出血93例(32.7%),子宫内膜癌组(n=5)与正常子宫内膜组(n=146)相比,异常子宫出血在前者发生率(5/5,100%)显著高于后者(58/146,39.7%,P=0.007)。异常子宫出血是由于乳腺癌术后内分泌治疗TAM与ERβ结合刺激子宫内膜增生引起,与乳腺疾病本身无关。田昭等[12]分析141例有乳腺癌史绝经后发生子宫内膜病变患者的临床资料,接受SERM治疗67例(67/141,47.52%),其中异常子宫出血10例(10/67,14.93%),子宫内膜癌组异常子宫出血发生率(3/3,100%)与正常子宫内膜组(1/11,9.09%)差异有统计学意义(P=0.011),根据ROC曲线异常子宫出血预测该类患者发生子宫内膜癌敏感度为66.7%,特异度为88.3%,故有异常子宫出血的乳腺癌内分泌治疗患者,均需要进行宫腔镜检查,以免漏诊。

1.3 子宫内膜细胞采集器

子宫内膜细胞采集器对子宫内膜进行微量组织病理检查,具有操作简便,无需麻醉镇痛,无需扩张宫颈的优点,而且取材较全面,可涵盖双侧宫角易遗漏区。祁晓莉等[13]对193例需排除子宫内膜病变的患者先用子宫内膜细胞采集器获取内膜组织,后行宫腔镜下全面诊刮,分别进行组织病理学诊断。子宫内膜细胞采集器获取的标本合格率82.38%(159/193),病理符合率79.87%(127/159),诊断子宫内膜癌及癌前病变的敏感度为70%(7/10),是一种有效的子宫内膜癌早期诊断方式。但由于其本身的局限性,子宫内膜需有一定的厚度(≥5 mm),有足量组织才有诊断意义。虽然2020年中国《子宫内膜癌筛查规范建议》[14]对于风险增加人群(如服用TAM)仅在子宫内膜厚度>11 mm(绝经后>5 mm)或者超声有阳性表现时才建议子宫内膜细胞采集器筛查,但Nakagawa-Okamura等[15]将子宫内膜细胞采集器用于无症状高危人群的随访(包括服用TAM者),结果表明在无症状高危人群中用子宫内膜细胞采集器行子宫内膜癌筛查有助于早期发现子宫内膜癌并延长生存期。为减少肿瘤患者二次肿瘤的发生,对于符合检查要求的乳腺癌TAM患者,需要进行常规子宫内膜癌筛查,这也是对目前乳腺癌内分泌治疗后子宫内膜病变管理指南的一个小小补充。

2 乳腺癌术后内分泌治疗后子宫内膜病变的治疗

2.1 子宫内膜息肉

Sasaki等[16]对37项研究(共21 057例)进行meta分析,子宫内膜息肉癌前病变和癌变的发生率为3.4%(95%CI:2.8～4.1),TAM治疗与子宫内膜息肉恶变相关(PR=1.53,95%CI:1.06～2.21),乳腺癌与子宫内膜息肉恶变无关(PR=0.83,95%CI:0.44～1.57),表明TAM是子宫内膜息肉恶变的相关独立因素。因此,TAM治疗前需先筛查,如有子宫内膜息肉应先切除,用药过程中定期筛查,及时行宫腔镜子宫内膜息肉电切术,术后根据病理结果确定进一步治疗方案。

2.2 子宫内膜增生不伴不典型增生

乳腺癌疾病发生中ER、PR起到至关重要的作用,所以对于子宫内膜增生不伴不典型增生的患者使用孕激素也需谨慎。Silva等[17]采用meta分析探讨放置曼月乐与乳腺癌患病率的相关性,包括4项研究(2项队列研究和2项病例对照研究),2项队列研究(144 996例)的相对风险为0.93(95%CI:0.84～1.03),2项病例对照研究(5556例和35 987例对照)优势比为1.07(95%CI:0.91～1.26),在放置曼月乐患者中未观察到乳腺癌风险增加的证据。另外,Wan等[18]研究显示曼月乐在宫腔内释放孕激素,局部作用于子宫内膜,全身反应轻微。我们认为乳腺癌患者权衡利弊后可考虑放置曼月乐同时进行严密随访。

2.3 子宫内膜增生伴不典型增生

对于强烈要求保留生育功能的患者,需在充分告知、多学科讨论后制定个体化方案。Yang等[19]将150例原发性子宫内膜不典型增生或高分化子宫内膜癌(18～45岁)随机分为醋酸甲地孕酮组、醋酸甲地孕酮+二甲双胍组,醋酸甲地孕酮+二甲双胍组与醋酸甲地孕酮组相比,可获得更高的早期完全缓解率(34.3% vs.20.7%,OR=2.0,95%CI:0.89～4.51,P=0.09),这可能是一种更好的保留生育能力的治疗方法。Osman等[20]报道二甲双胍可能对乳腺癌患者有保护机制,或许可以成为治疗此类患者的另一种方式。

2.4 子宫内膜癌

乳腺癌为激素依赖性肿瘤,无论期别早晚,2021版《乳腺癌内分泌辅助治疗相关子宫内膜病变管理指南》[21]指出,乳腺癌术后内分泌治疗后发生子宫内膜癌的治疗不推荐保留生育功能和保留卵巢,推荐行 BRCA1/2和林奇综合征基因突变检测,治疗原则同子宫内膜癌。

3 有生育要求女性的乳腺癌内分泌治疗的研究方向

复旦大学肿瘤医院登记的<40岁新诊断乳腺癌患者占比呈逐年增加趋势,由1999年11.4%增长至2017年16.4%[22]。中山大学孙逸仙纪念医院乳腺癌多中心数据库显示,≤40岁的年轻乳腺癌患者由2015年17.7%增长至2021年22.3%[23]。随着年轻乳腺癌患者的日益增多,治疗过程中更需兼顾子宫内膜的保护。

3.1 通过药物设计,针对ERα的SERM是未来研究的方向

SERM药物的研究目前主要是针对ERα[24],这些药物在ERα中选择性差异的主要驱动力是它们侧链的相对位置。TAM的侧链与其三芳亚乙基骨架共面,雷洛昔芬的侧链几乎是正交的。Price等[25]在TAM的分子结构基础上,将TAM的侧链从对位移动到间位,形成侧链的近正交定位,模拟雷洛昔芬的结构,结合雷洛昔芬侧链端氨和Asp351之间的相互作用优势,尝试获得理想的药物模型。目前,该类药物还在动物实验阶段,尚未进行临床试验,初步动物实验数据已证明TAM类似物在二甲基苯蒽诱导的大鼠体外模型中有保持子宫重量及降低乳腺癌发生率的良好作用,间接证明其良好的组织选择性。TAM的化学空间结构还有很多未被发掘的内容,值得我们更深一步的探究。

3.2 选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degraders,SERDs)

鉴于目前批准的内分泌疗法的药物局限性,除SERM的再次空间结构探究,另一个研究重点是开发具有更高生物利用度、更强内质网靶向降解能力的口服SERDs[26]。目前,主要的研究方向是带有氨基侧链的SERDs,研究较深入的以艾拉司群为代表。Conlan等[27]共纳入140名绝经后健康受试者,114名受试者接受艾拉司群治疗,26名接受安慰剂治疗,单次递增剂量和多次递增剂量评估表明,每天1000 mg以上的剂量是安全的,耐受性良好,口服艾拉司群的绝对生物利用度为10%,平均半衰期为27～47 h,5～6 d后达到稳定状态。每日7次给药后,子宫内ER的平均占有率分别为83%和92%,脑脊液和血浆中药物浓度中位数比例分别为0.126%(500 mg剂量)和0.205%(200 mg剂量)。实验结果证明艾拉司群的安全性、耐受性、良好的口服生物利用度和穿透血脑屏障的能力,对乳腺癌脑转移的患者是一个可期待的优选药物。

3.3 基因检测

乳腺肿瘤是一种多基因疾病,乳腺癌易感性的基因检测被广泛应用[28],基因检测可以指导精准治疗。Dorling等[29]使用34个可能的乳腺癌易感基因对60 466例乳腺癌和53 461名健康女性(对照组)进行基因检测,乳腺癌患者中BRCA1阳性共515例,对照组58例(OR=10.57,95%CI:8.02～13.93,P<0.0001),乳腺癌患者中BRCA2阳性共754例,对照组135例(OR=5.85,95%CI:4.85～7.06,P<0.0001))。Tutt等[30]将1836例人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性、BRCA1或BRCA2阳性的早期乳腺癌患者1∶1分为奥拉帕利组与安慰剂组,服药时间1年,中位随访时间为2.5年,3年无瘤生存率奥拉帕利组为87.5%,安慰剂组为80.4%(95%CI:3.0～11.1,HR=0.57,95%CI:0.39～0.83,P<0.001),奥拉帕利组死亡率较对照组更低(HR=0.68,95%CI:0.44～1.05,P=0.02),故认为HER2阴性/BRCA1或BRCA2阳性的早期乳腺癌患者,奥拉帕利可明显延长其无瘤生存时间,降低乳腺癌死亡率,减少由内分泌治疗引起的子宫内膜病变机率。

4 小结

综上,乳腺癌内分泌治疗过程中需严密随访子宫内膜,包括超声、宫腔镜检查等,及时发现子宫内膜病变并干预,保护患者生育功能,术前基因检测可有助于患者治疗方案的选择。