特应性皮炎的靶向治疗新进展

房祥芳 黄钰洁 李岩峰 王忠永

滨州医学院附属医院皮肤科，滨州 256600

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是常见的慢性炎症性皮肤病，累及约10%的成人和25%的儿童，以剧烈瘙痒和反复湿疹病变为特征，严重影响患者的生活质量［1-2］。据统计，在AD患者中，近1/3的儿童和1/2的成人为中重度患者，多数对局部治疗和光疗反应较差［3］。以往的系统性治疗药物，包括抗组胺药、糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，对多数需要全身治疗的患者，因其疗效不佳或药物的不良反应而不能耐受，导致不能提供有效且安全的长期控制方案。AD 的发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫和皮肤屏障等多种因素。考虑到AD的多因素病因，理想的治疗方法应针对特定的分子缺陷或特定患者的疾病缺陷［4］。近年来，人们对AD 的发病机制和异质性有了越来越多的认识，开启了生物制剂和小分子抑制剂等靶向治疗的新时代。本文就AD的靶向治疗研究进展做一综述。

生物制剂

1.白细胞介素（interleukin，IL）-4/IL-13抑制剂

有研究表明，辅助性T 细胞2（T helper 2 cell，Th2）免疫反应是特应性疾病（如AD 和哮喘）发病机制的核心，而IL-4 和IL-13 是Th2 反应的关键和核心驱动因素［5］。IL-4 诱导B 淋巴细胞活化，促进免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）类别转换，而IL-13 在杯状细胞化生、黏液高分泌、平滑肌收缩和气道高反应中发挥重要作用［6］。

Dupilumab 是一种针对IL-4 受体（receptor，R）α 亚基的完全人免疫球蛋白（Ig）G4 单克隆抗体，通过竞争性结合IL-4 和IL-13 共同的IL-4Rα 亚基，抑制IL-4 和IL-13 信号转导通路，从而抑 制Th2 免疫反 应［7-8］。2017 年3 月，Dupilumab 获 美国 食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗局部药物无法控制的成人中重度AD，2020年5月又获批用于6～11岁儿童，是首个被批准用于治疗中重度AD 的生物制剂，目前已在国内上市，即度普利尤单抗。Dupilumab 在Ⅲ期临床试验中证实了其安全有效。在两项设计相同的随机、安慰剂对照试验（SOLO 1 和SOLO 2）中，主要疗效终点为研究者总体评分（IGA）为0 或1 且在第16 周时评分较基线降低≥2 分的患者比例。SOLO 1 中Dupilumab 组分别有85 例（38%）和83 例（73%）AD 患者达到主要终点，而安慰剂组仅有23 例（10%），在SOLO 2 中 结果相似［9］。另有研 究表明，Dupilumab 对青少年和6 岁以内的儿童，均显示出了确切的疗效和良好的安全性，不良反应相对较少，主要有眼部并发症（如结膜炎、眼部瘙痒、眼部充血、干眼、眼部刺激和流泪增加）、注射部位反应、感染、鼻咽炎和头痛等［9-11］。

2.IL-13抑制剂

IL-13 被认为是介导AD 发病的主要Th2 细胞因子，能降低表皮屏障功能，与过敏、瘙痒、平滑肌收缩、上皮细胞成熟、皮肤增厚等有关，且IL-13 水平与疾病严重程度相关［12-15］。

来瑞组单抗（Lebrikizumab）是一种高亲和力的人源化IgG4κ 单克隆抗体，通过与IL-13 结 合，阻 止IL-4Rα/IL-13Rα1亚基的异二聚，从而阻断了其下游信号转导［14，16］。在一项为期16周的IIb 期试验（NCT03443024）中，与安慰剂相比，所有Lebrikizumab组均在主要终点或次要终点上表现出剂量依赖的显著改善［17］。Lebrikizumab 通常具有良好的安全性和耐受性，只有少数患者出现注射部位反应、疱疹病毒感染和结膜炎［17］。

曲罗芦单抗（Tralokinumab）是一种完全人IgG4λ 单克隆抗体，阻止IL-13 与其受体IL-13Rα1/IL-13Rα2 结合及随后的下游信号转导［14，16］。Tralokinumab 已在2021 年12 月被FDA 批准用于治疗成人中重度AD。在两项设计相同的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ECZTRA 1 和ECZTRA 2）中，与安慰剂相比，接受Tralokinumab 的患者在第16 周达到主要终点的比例明显更高，不良反应较少，最常报道的有上呼吸道感染和结膜炎［18］。

3.IL-22抑制剂

IL-22 由Th17 和Th22 细胞产生，在皮肤稳态和炎症中发挥重要作用，与AD 患者的表皮增生和屏障缺陷有关［19-20］。其表达增加是AD 的特征性表现之一，有研究指出IL-22 水平与AD 疾病的严重程度和对AD 治疗的反应相关［22］。

非扎奴单抗（Fezakinumab）是一种针对IL-22 的完全人IgG1λ 单克隆抗体［20］。在一项Ⅱa 期临床试验（NCT01941537）中，与安慰剂组相比，Fezakinumab 组在中重度AD患者中表现出显著的临床改善，并在治疗结束后仍可保持较长时间的药物疗效［22］。Fezakinumab 安全性较好，病毒性上呼吸道感染为最常见的不良反应。

4.IL-31RA抑制剂

IL-31 是IL-6 超家族的一员，主要由Th2 细胞、巨噬细胞、肥大细胞产生，在AD 中是介导炎症和瘙痒的主要因素［23］。IL-31 可诱导表皮细胞增殖增厚，参与组织重塑，进而导致皮肤屏障功能受损［23-24］。有报道称，在AD 患者中IL-31 表达增加，且血清IL-31 水平与AD 疾病严重程度密切相关［25］。

奈莫利珠单抗（Nemolizumab）是一种针对IL-31RA 的人源化单克隆抗体。在一项为期24 周的Ⅱb 期研究（NCT03100344）中，与安慰剂相比，Nemolizumab 可明显改善中重度AD 患者的皮肤损害及瘙痒，且不良反应发生较少，主要有鼻咽炎、上呼吸道感染和胃肠炎［26］。在另一项为期64 周的Ⅱ期临床试验中也取得了类似的结果。另外，最近的两项Ⅲ期试验（JP01和JP02）表明，Nemolizumab联合外用药物治疗中重度AD，可在长达68 周的时间内持续改善瘙痒、AD症状和生活质量，具有良好的安全性［27］。

5.抗胸腺 基质淋 巴生成 素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）单克隆抗体

TSLP 是一种上皮细胞来源的多效细胞因子，是IL-2家族中的一员［28］。TSLP 通过结合由TSLP 受体链和IL-7Rα组成的高亲和异二聚体复合物发挥其生物学作用［28-29］。有研究表明，TSLP是皮肤和呼吸道、胃肠道屏障表面Th2反应的主要调节因子，在AD患者的损伤性皮肤中高度表达［29］。

特折鲁单抗（Tezepelumab）是一种完全人IgG2λ 单克隆抗体，能特异性结合TSLP，阻止其与受体复合物的相互作用，抑制多种下游炎症通路［28］。在一项Ⅱa 期临床试验（NCT02525094）中，与安慰剂组相比，接受Tezepelumab 联合局部皮质类固醇治疗的患者的临床改善更明显，但差异无统计 学意义［30］。此 前，一 项Ⅱb 期临床试验（NCT03809663）被终止，因为Tezepelumab 作为单药治疗中重度AD 没有达到所需的疗效，其对于中重度AD 的治疗有待进一步研究。

6.抗IgE单克隆抗体

IgE 是一种能够激活过敏性炎症相关效应细胞的关键分子，通过与其受体FcεRI 和CD23（FcεRII）结合发挥生物学作用［31-32］。IgE通过其高亲和力受体FcεRI与各种免疫细胞结合，诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞的激活，促进细胞因子的产生和化学介质的释放，从而促进Th2 反应［32］。有研究发现，大多数AD 患者血清总IgE 和抗原特异性IgE 水平升高，且与疾病严重程度相关［31］。

奥马珠单抗（Omalizumab）是一种针对IgE 的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过与IgE 的Cε 3结构域结合，抑制了IgE 与FcεRI 的相互作用［32］。Eggel 等［33］研究表 明，Omalizumab 可促进与FcεRI 结合的IgE 的解离。在一项随机、双盲的临床试验（NCT02300701）中，与安慰剂相比，Omalizumab能降低AD患儿的疾病严重程度，并改善患儿的生活质量［34］。

Ligeliumab 是另一种IgE 单克隆抗体，与Omalizumab 相比，其对IgE 有更高的亲和力。关于Ligeliumab 在AD 方面的应用仍需进一步研究。

7.IL-33抑制剂

IL-33 是IL-1 家族的一员，是一种多功能细胞因子，在组织稳态和修复、2型免疫、过敏性和非过敏性炎症、病毒感染和癌症中起着至关重要的作用［35］。IL-33也被称为“警报素”，因为它的血清水平随着坏死过程而增加，并诱导炎症细胞因子的增加［35］。有研究指出，IL-33 是一种Th2 导向的细胞因子，可增强Th2细胞因子的产生［36］。

艾托奇单抗（Etokimab）是一种针对IL-33 的IgG1 单克隆抗体。其Ⅱa 期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，在治疗第29 天，Etokimab 组的疾病严重程度及瘙痒均得到显著改善［37］。但在另一项Ⅱb期临床试验中，未能达到主要终点，目前已不再处于临床开发阶段［38］。

8.IL-17A抑制剂

IL-17A由Th17细胞产生，在AD患者的外周血中升高，且能在AD急性期刺激Th2炎症反应［39］。

司库奇尤单抗（Secukinumab）是一种针对IL-17A 的完全人单克隆抗体，目前已被FDA 批准用于治疗中重度斑块性银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎［39］。在一项Ⅱ期临床试验（NCT02594098）中，Secukinumab 组与安慰剂组患者的临床结果评估均显示无明显改善，提示IL-17A 在AD患者中可能不是有效的治疗靶点［40］。

小分子抑制剂

1.磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制剂

PDE-4是一种调节炎症和上皮完整性的酶。PDE-4在各种免疫细胞中表达，可促进环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的降解，维持免疫平衡。抑制PDE-4 可提高免疫细胞中cAMP 水平，降低促炎介质和其他炎症因子的表达，并增加抗炎介质的产生，从而下调炎症反应［41-42］。

克立硼罗（Crisaborole）是一种非甾体外用软膏，可抑制PDE-4的活性，已获FDA批准用于治疗轻中度AD。两项设计相同的药物对照Ⅲ期临床试验（NCT02118766、NCT02118792）评估了2% Crisaborole 外用软膏对2 岁及以上轻中度AD患者的疗效和安全性。结果显示，与对照组相比，Crisaborole 组有更多患者在第29 天达到主要疗效终点（研究者静态总体评分为0 或1），且瘙痒症状改善也更快［43］。此外，一项针对3～24 个月儿童的Ⅳ期研究也获得了相似的结果，不良事件发生较少，最常见的是应用部位疼痛，皮炎加重、上呼吸道感染、皮肤感染、红斑也有被报道［41，43］。

2.Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂

JAK 是介导细胞因子受体信号传导的酪氨酸激酶家族，包括4种受体相关激酶：JAK1，JAK2，JAK3和酪氨酸激酶2［44］。JAK 通过激活胞浆内转录因子，即信号转换器和转录激活 剂（signal transducer and activator of transcription，STAT）分子，调节炎症过程［44］。在AD 发病机制中，JAK/STAT 通路不仅参与了多种细胞因子的信号通路，与AD 的Th2、Th1、Th17、Th22 免疫应答相关，还参与了与瘙痒相关的表皮屏障及周围神经的调节［44-45］。

JAK 抑制剂是治疗AD 的新兴药物，目前主要有口服JAK 抑制剂阿布昔替尼（Abrocitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）、乌帕替尼（Upadacitinib），局部外用JAK 抑制剂芦可替尼/鲁索替 尼（Ruxolitinib）、迪高替 尼（Delgocitinib），以及可口服亦也外用的托法替布（Tofacitinib）。JAK抑制剂已在临床试验中证明了其具有良好的疗效。如在一项关于Abrocitinib 的多中心随机Ⅲ期试验（NCT03349060）中，在治疗第12 周，接受Abrocitinib 200 mg、100 mg和安慰剂的患者达到IGA 0/1响应率的比例分别为44.0%、24.0%、8.0%，达到湿疹面积及严重程度至少改善75.0%的比例分别为63.0%、40.0%、12.0%［46］。在两项关于Ruxolitinib 的Ⅲ期随机试验（NCT03745638、NCT03745651）中，分别将患者随机分为0.75% Ruxolitinib 乳膏、1.50% Ruxolitinib乳膏和安慰剂乳膏组，主要终点为达到IGA 0/1且较基线改善≥2 级。在治疗第8 周，与安慰剂（分别为15.1%和7.6%）相比，使用0.75% Ruxolitinib 乳膏（分别为50.0%和39.0%）和1.5% Ruxolitinib 乳膏（53.8%和51.3%）治疗的患者获得了更高的IGA治疗成功率，且瘙痒减轻程度更大［47］。

在安全性方面，常见的不良反应有感染（上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、带状疱疹等）、严重感染、血液学异常（淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血脂异常和肝酶升高）、恶心、头痛、血栓栓塞等［44-45，48］。基于Tofacitinib与肿瘤坏死因子-α 抑制剂在类风湿性关节炎中的口服监测研究，FDA 给所有目前批准的JAK 抑制剂都增加了“黑框警告”，原因是这些药物与Tofacitinib 具有共同的药理机制［49］。总体而言，除严重感染外，JAK 抑制剂的其他严重不良事件主要报道于AD 以外的疾病，JAK 抑制剂似乎具有可接受的安全性。

小结与展望

AD 是一种十分复杂的系统性疾病，目前在世界范围内的发病率逐年升高。随着人们对AD 发病机制更加深入地研究，有望越来越多的局部或全身靶向治疗药物进入我们的视野，给AD 患者带来新的希望，为尽快实现达标治疗的目的提供新的手段。除了上述药物外，还有许多靶向药物，如芳香烃受体调节剂Tapinarof、IL-1α 拮抗剂Bermekimab、IL-36受体拮抗剂Spesolimab、抗OX40抗体ISB 830、H4R拮抗剂Adriforant 等，均已被证实具有良好的疗效或正在临床试验中。新兴的靶向治疗药物对AD具有极大的治疗前景，未来仍需要持续的研究和探索，以期开发更具有效性和安全性的药物。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明房祥芳：研究设计与实施、数据采集与分析、文章撰写；黄钰洁：数据采集、对文章的知识性内容作批评性审阅；李岩峰：数据分析、对文章的知识性内容作批评性审阅；王忠永：数据分析、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导