LISA技术治疗超低出生体质量儿呼吸窘迫综合征28例

赵明明，刘玉娟，李忠良，刘小娜

作者单位：1潍坊医学院儿科学教研室，山东 潍坊261031；2潍坊市妇幼保健院新生儿科，山东 潍坊261021

呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）是由于肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏引起的以呼吸窘迫进行性加重为主要临床表现的新生儿危重症。55%的极低出生体质量儿接受PS 治疗［1］。目前应用最广泛的是气管插管-注入PS-拔管给予经鼻持续气道正压通气（intubationsurfactant-extubation，INSURE）技术，通过加压通气促进PS在肺内分布。然而随着临床研究不断进步，INSURE 技术的不足也受到关注。气管插管过程对声带、气道所造成的损伤，PS 应用中的加压通气过程所导致的早产儿肺损伤，以及镇静药物带来的心动过缓及潜在神经毒性作用不容忽视［2-3］，特别是对极不成熟早产儿而言［4-5］。近年来，经微管气管内注入肺表面活性物质（less invasive surfactant administration，LISA）技术成为关注焦点。一项系统综述和荟萃分析结果表明，与INSURE技术比较，LISA技术显著降低早期nCPAP失败的风险［RR=0.71，95%CI：（0.53，0.96）］［6］，并且在减少72 h机械通气率及支气管肺发育不良并发症发生率方面具有优势［7］。本研究意在探讨在超低出生体质量RDS 病儿中应用LISA技术其疗效及对相关并发症的影响，以寻找更具有优势的PS给药方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料采取前瞻性研究方法，选取潍坊市妇幼保健院NICU 在2019 年7 月至2021 年4 月收治的超低出生体质量RDS 病儿为研究对象。纳入标准：（1）出生体质量（BW）＜1 000 g，存在自主呼吸，生后立即给予nCPAP；（2）符合《实用新生儿学（第五版）》RDS 诊断标准［8］，具有RDS 临床表现及胸部X 线征象；（3）nCPAP 通气压力≥6 cmH2O，吸入氧浓度（fractionalconcentration of inspired O2，FiO2）＞30%，病情仍加重者；（4）PS 给药前未行气管插管操作；同时满足以上四条标准者纳入研究。排除标准：（1）存在严重呼吸、循环或其他系统疾病或畸形，需要持续机械通气者；（2）出生后即需要气管内插管机械通气者；（3）因自动出院或转院致使病例资料缺失者；以上三条符合其一排除研究。本研究经潍坊市妇幼保健院医学伦理委员会批准（批号：潍坊妇幼科研批第99 号），入组病儿监护人均签署知情同意书。采用随机数字表法将纳入病儿分为LISA组及INSURE组。

1.2 研究方法

1.2.1 常规治疗 所有病儿入院后均予清理呼吸道，维持水电解质及酸碱平衡，橼酸咖啡因预防中枢性呼吸暂停等对症支持治疗。病儿生后6 h 内确诊RDS，并给予气管内注入猪肺磷脂注射液（PS，商品名固尔苏，规格3 mL∶240 mg），剂量200 mg∕kg，给药6 h 内不给予拍背及气管内操作。选取具有丰富临床经验及插管经验的医师进行以上操作。给药过程监测生命体征及血气分析，持续监测经皮血氧饱和度。

1.2.2 LISA 组 采用LISA 技术。选用1.67 mm、PE材质的LISA 导管（华润双鹤药业股份有限公司，型号CRPS-101），持续nCPAP 呼吸支持。直视喉镜下暴露声门，将LISA 导管经口置入气管位置为声门下0.5～2.0 cm，后退出喉镜，闭合口腔并固定导管，连接注射器缓慢注入PS（120～300 s 内），利用病儿自主呼吸促进PS 肺内分布。随后根据病儿经皮血氧饱和度（spotoxygensaturation，SpO2）及时调整FiO2。

1.2.3 INSURE 组 采用INSURE 技术。气管导管型号根据病儿体质量及胎龄进行选择。暂停nCPAP 辅助呼吸，喉镜下气管插管，深度（cm）=体质量（kg）+6 成功后固定，经气管导管滴注PS，应用后加压通气约1 min 促进其肺内分布。拔出气管导管，重新予nCPAP辅助呼吸。

1.2.4 重复应用PS 及机械通气指征 重复应用PS指征：存在RDS 病情进展的证据，且排除其他问题，可重复应用PS。机械通气指征：①nCPAP 治疗时，PEEP≥6 cmH2O，FiO2＞0.4，SpO2＜0.85；②严重代谢性酸 中 毒（pH＜7.2）或 呼 吸 性 酸 中 毒（PaCO2＞65 mmHg）；③呼吸暂停＞3次∕小时或24 h内发作＞6次；④呼吸窘迫进行性加重，需进行新生儿复苏。存在以上情况之一，考虑给予机械通气。

1.2.5 观察指标 观察至病儿出院。比较两组病儿给药过程中心动过缓（＜100 次∕分）、SpO2（＜85%）下降情况以及是否存在PS 反流，给药前及给药后1h FiO2、PEEP，动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of CO2，PaCO2），PS 重复应用率，72 h内机械通气率，住院期间无创正压通气时间及总用氧时间，早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）及有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamic significant patent ductus arteriosus，hsPDA）发生率，肺气漏、脑室旁白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）≥Ⅲ度发生率，矫正胎龄36 周病死率。IVH 在生后3 d 内行床旁颅脑B超诊断，分度标准［8］：Ⅰ度：出血局限于生发基质；Ⅱ度：血液在侧脑室内占据容积≤50%；Ⅲ度：血液在脑室内占据容积＞50%；Ⅳ度：在出血同侧的侧脑室旁发生出血性脑梗死；PVL 在生后4 周内行颅脑超声结合头颅磁共振诊断；BPD 及ROP 在生后4 周诊断［9］。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0 对所得数据进行统计学分析。首先对计量资料进行正态性检验，无创正压通气时间及总用氧时间不符合正态分布计量资料采用中位数（第25、75 百分位数）、即M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；其余计量资料均符合正态分布，采用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料采用例（%）表示，最小期望值（T）≥5 时，采用Pearsonχ2检验；1≤T＜5，采用连续性修正χ2检验；T＜1，采用Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病儿一般资料比较本研究期间最终58例RDS 病儿纳入研究，其中LISA 组28 例，胎龄范围25+2～30+3周，出生体质量范围770～996 g，INSURE 组30 例，胎龄范围25+2～29+2周，出生体质量范围750～990 克。两组病儿性别、胎龄、出生体质量、分娩方式、Apgar 评分、产前糖皮质激素使用等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 呼吸窘迫综合征病儿58例一般资料比较

2.2 两组病儿用药过程及用药效果指标观察比较与INSURE 组病儿相比，LISA 组病儿在PS 过程中心动过缓及SpO2下降发生率、PS反流发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。比较两组病儿72 h内机械通气比例，LISA 组病儿明显低于INSURE 组（P＜0.05）。LISA 组病儿住院期间无创通气时间及总用氧时间与INSURE 组病儿相比均降低（P＜0.05），见表2。比较两组病儿给药效果，两组病儿在给予PS1h后PaO2均呈上升趋势，PaCO2均逐渐下降，与同组病儿给予PS 治疗前相比，差异无统计学意义（P＜0.05）。与INSURE 相比，LISA 组病儿在给药1 h 后FiO2、PEEP、PaCO2变化方面差异无统计学意义（P＞0.05）；比较两组病儿给药1 h 后PaO2，LISA 组提升更为显著（P＜0.05），见表3。

表2 呼吸窘迫综合征病儿58例用药过程及用药效果指标观察比较

表3 呼吸窘迫综合征病儿58例PS用药效果比较∕ ± s

表3 呼吸窘迫综合征病儿58例PS用药效果比较∕ ± s

注：LISA为经微管气管内注入肺表面活性物质，INSURE为气管插管-注入PS-拔管给予经鼻持续气道正压通气，FiO2为吸入氧浓度，PEEP 为呼吸末正压，PaO2为动脉氧分压，PaCO2为动脉二氧化碳分压。

组别LISA组给药前例数28 FiO2 PEEP∕cmH2O PaO2∕mmHg PaCO2∕mmHg给药1 h后t，P值INSURE组给药前给药1 h后t，P值两组比较t，P值给药前0.36±0.03 0.32±0.04 4.23，＜0.001 6.57±0.92 4.93±1.12 5.99，＜0.001 42.50±4.86 54.29±5.69 8.34，＜0.001 57.11±9.15 51.82±7.52 2.36，0.022 30 0.35±0.03 0.33±0.05 1.88，0.065 6.53±0.78 4.97±1.16 6.11，＜0.001 42.20±4.61 42.20±4.61 10.34，＜0.001 57.47±8.89 52.53±7.02 2.38，0.020 0.15，0.880 0.37，0.711给药1 h后0.68，0.499 0.62，0.536 0.17，0.865 0.13，0.899 0.24，0.810 2.12，0.038

2.3 两组病儿并发症发生率及矫正胎龄36 周病死率比较LISA组病儿BPD、hsPDA发生率较INSURE组低（P＜0.05）而LISA 组病儿中、重度BPD 发生率与INSURE 组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组病儿PVL、IVH、ROP 发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。LISA 组病儿3 例死亡，INSURE 组病儿5 例死亡，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 RDS病儿58例并发症发生率及矫正胎龄36周病死率比较∕例（%）

3 讨论

外源性PS的替代治疗是RDS的经典治疗方案，能有效改善肺顺应性及氧合，降低RDS 新生儿的病死率［10］。近年来，PS 的给药方式逐渐革新［11］。目前应用较为广泛的是INSURE 技术，该技术可以有效降低RDS 病儿对机械通气及氧的需求。但经过大量的临床实践与分析发现，INSURE 技术因PS 应用而行气管插管操作，可引起声带、气道及喉头水肿等损伤［12］，造成严重的疼痛应激反应［13］。近年来，随着肺保护策略的提出，RDS 病儿的治疗趋向于采用损伤性更小的操作方法［14］，LISA 技术联合nCPAP逐渐受到认可［15］。2019 年欧洲RDS 指南提出，对于有自主呼吸并接受nCPAP治疗需PS治疗的早产儿，拥有LISA 技术应用经验的临床医生优先选用LISA方法［1］。有研究表明，LISA 技术在自主呼吸下给药更有利于PS 在肺内弥散及肺顺应性的改善［16］。对于LISA 技术是否需要术前镇静，目前仍存在争论。有研究证明，小剂量的麻醉药物可以减少疼痛应激反应导致的神经系统疾病风险，但也有学者认为，麻醉药物会抑制病儿自主呼吸，增加机械通气发生率，并对病儿循环及呼吸功能产生干扰［13］。本研究中，两组病儿均未使用术前镇静。

本研究结果显示，PS 应用过程中，两组病儿心动过缓及血氧饱和度下降发生率差异无统计学意义，这表明LISA技术在无须脱离nCPAP及无需正压通气的情况下，可以有效维持用药过程中病儿生命体征，具有安全可行性。本研究中，LISA 技术给药过程中虽PS 反流发生率较INSURE 组高，但差异无统计学意义，且并未增加重复使用PS率。本研究结果显示，LISA 组72 h 内病儿机械通气率及住院期间总用氧时间较INSURE 组降低，差异有统计学意义，这与Langhammer等［7］研究的一项纳入了296例超低出生体质量RDS 病儿的多中心横断面观察性研究中所得结果一致。本研究中显示LISA 组病儿无创正压通气时间少于INSURE 组，且差异有统计学意义，这与刘慧强等［17］开展的一项纳入了92 例胎龄≤30 周RDS 病儿的多中心临床随机对照研究结果不同，仍需大样本随机对照试验进一步明确结论。本研究结果显示，LISA 组及INSURE 组病儿在给予PS 1 h 后PaO2均呈上升趋势，PaCO2均逐渐下降，与同组病儿给予PS治疗前相比，差异有统计学意义。这表明两种给药方式均可以有效提高病儿氧合情况，快速改善病儿肺通气。与INSURE 组相比，LISA 组病儿在给予PS 1 h 后PaO2上升幅度更高，差异有统计学意义。这表明，与INSURE 技术相比，在两组病儿FiO2、PEEP 变化相对一致的情况下，LISA 技术可以更为快速的改善病儿氧合，提高病儿PaO2。原因可能与LISA 技术给药过程中全程不中断nCPAP 辅助呼吸，操作过程中对未成熟肺造成的损伤减小，并且通过自主呼吸促进PS 的分布有关。较于传统的INSURE 技术，LISA 技术可避免气管插管及加压通气导致的气管及肺损伤，从而降低RDS 早产儿机械通气使用率及用氧时间。同时，机械通气及用氧时间的减少可降低超低出生体质量儿ROP 发生率，改善超低出生体质量RDS 病儿预后。有研究表明，INSURE 技术应用中所需的气管插管及正压通气过程，可造成病儿氧合、血压等出现异常波动，从而增加发生早产儿视网膜病及脑损伤等并发症的风险［18］。而本研究中，与INSURE组病儿相比，LISA组病儿ROP、IVH、PVL 发生率无显著降低，与2016 年Aldana-Aguirre 等［19］一项纳入了6 个随机对照试验，共895例早产RDS病儿的系统回顾及荟萃分析中所得结果一致。LISA 组病儿有血流动力意义的PDA及BPD 发生率低于INSURE 组（P＜0.05），此结果与Han等［20］进行的一项多中心随机对照研究亚组（＜30周）结果部分一致；对于超低出生体质量儿而言，hsPDA发生率的降低意味着在病儿关键的生理过渡阶段，病儿将受到更小的血流动力学干扰，减少了左向右的分流及增加肺血流造成的肺损伤，成为早产儿BPD 发生率降低的原因之一，同时，LISA 组病儿更少暴露于高氧环境，也可以解释BPD 发生率的显著降低。而LISA组病儿中、重度BPD的发生率与INSURE 组病儿相比，差异无统计学意义；病儿矫正胎龄36周病死率比较差异无统计学意义。

综上所述，LISA 技术可以有效降低超低出生体质量儿RDS 的72 h 内机械通气使用率、住院期间无创正压通气时间及总用氧时间、BPD 及hsPDA 的发生率，并且没有增加RDS 病儿近期并发症的风险，是一种安全有效的PS 应用新方式。然而本研究为小样本研究，其结论及效果仍需大样本多中心随机对照试验进一步验证。