髋关节软骨修复技术临床应用的策略

杜大江 郑凯文 张长青

一、髋关节软骨损伤成因及影响

关节软骨是关节表面上的透明软骨组织，具有超低摩擦系数并可以分散关节负荷。由于多种原因导致的关节软骨受损，可引起关节疼痛、畸形和功能障碍。导致股骨头骨软骨损伤的致病因素包括多种情况，如机械性损伤，包括造成股骨头软骨急性暴力损伤或长时间高负荷运动所致的慢性损伤。其次，风湿性疾病如强直性脊柱炎等会导致股骨头病理性骨软骨损伤。此外，股骨头坏死也是导致股骨头软骨损伤的一种重要因素。如果这些股骨头软骨损伤不得到及时治疗，关节间隙将逐渐变窄，最终导致骨关节炎的发展［1］，给患者造成严重的残疾，并带来巨大的社会经济负担。由于关节软骨内部没有血管、神经和淋巴组织，其自我修复和再生能力非常有限。因此，对于软骨损伤的治疗非常具有挑战性和复杂性，特别是对于负重关节如髋关节的损伤更是如此。

髋关节是主要的负重关节。当股骨头的关节面受损时，患者经常会出现髋关节间隙狭窄或僵硬，从而严重影响日常生活和身体活动的质量。髋部软骨损伤的患者通常有髋部卡顿或绞索病史，并表现为腹股沟区疼痛，偶尔会放射至臀部或大腿［2］。其他病变（例如盂唇撕裂）也可能出现类似的症状。体格检查应彻底，重点关注关节内和关节外疼痛的原因。X 线平片可用于检测关节间隙狭窄，但不能准确判断局灶性软骨缺损，可以选择MRI 评估髋关节软骨损伤情况，三维重建CT 对于评估软骨髋关节软骨损伤的范围和深度也非常重要。

二、髋关节软骨损伤现有修复技术及其局限性

非手术缓解疼痛的方法是姑息性的，因未解决根本问题。髋部广泛骨软骨损伤的非修复性手术选择包括旋转截骨术和髋关节置换术。转子间旋转截骨术是一种将受损软骨表面旋转远离负重区域的手术策略。然而，这往往只能实现狭窄的有限旋转角度，并且股骨头的血液供应可能会进一步中断，股骨结构的变化导致后续难以匹配髋关节置换假体。全髋关节置换术是一种更彻底的选择，其中包括切除整个相关股骨头。然而，人工假体的使用寿命有限，导致年轻患者一旦选择髋关节置换术，就会面临重复翻修的问题。因此，特别是对于年轻患者，应首先尝试保髋治疗，重建受损的关节软骨表面。由于目前缺乏公认的有效修复治疗手段，如何修复髋关节软骨损伤一直是骨科领域面临的重大难题之一。

目前，髋关节骨软骨损伤的修复手术技术包括微骨折术、同种异体骨软骨移植物和自体骨软骨移植物以及自体软骨细胞植入［1］。这些方法经常用于膝关节，并取得了良好的结果，但用于髋关节的证据仍然有限，并且这些方法都没有被认为是治疗骨软骨缺损的最佳临床手术技术。

1. 微骨折术：其作为一种骨髓刺激的多点钻孔技术，在膝关节手术中已得到广泛应用。这种方法用纤维软骨组织重新修复软骨缺损。在类似适应证和技术的基础上，其应用已扩展到髋部，且大多通过髋关节镜进行。基于膝关节手术的经验，微骨折术适用于局灶性病变（尺寸< 2 cm）。当通过关节镜检查发现病变时，使用环形刮匙将与骨床分离的不稳定软骨清创至正常软骨边缘。然后使用微骨折锥在软骨下骨上垂直打多个孔（深度3～4 mm，间隔 2～3 mm）。含有间充质干细胞和生长因子的骨髓血从孔中流出，以帮助用纤维软骨填充软骨缺损部位。纤维软骨在组织学上与透明软骨有很大不同，并且机械性能较弱，因此其在大面积广泛软骨缺损中的应用受到限制，特别是当软骨下骨也受累时。

2. 自体骨软骨移植：也称为镶嵌成形术。该手术使用从膝关节或髋关节非承重部位采集的多个自体圆柱形骨软骨移植物来重建大面积的骨软骨缺损。由于骨软骨移植物含有具有原始界面和软骨下骨结构的透明软骨，因此这种方法可能构成修复广泛骨软骨缺损的可靠策略。根据膝关节治疗的证据，推荐的适应证是患者年龄< 45 岁且骨软骨缺损 < 3 cm2［3］。马赛克成形术已用于髋关节治疗股骨头骨软骨缺损，但临床结果各不相同，迄今为止仅限于病例报告或病例系列。作为膝关节修复的传统方法，从膝关节非负重区采集圆柱形骨软骨移植物，移植到股骨头骨软骨病灶处［4］。但是，由于股骨头与膝关节的曲率差异较大，膝关节移植的移植物轮廓难以与股骨头周围软骨匹配，来自股骨头非承重区域的骨软骨移植物已用于修复股骨头的骨软骨缺损［5］。然而，当修复较大的骨软骨缺损时，股骨头非承重区域的骨软骨采集可能会进一步损害关节面和血液供应受损股骨头的修复。由于供体部位位于股骨头的下部，因此可用于移植物收获的部分非常有限。

3. 同种异体骨软骨移植（fresh osteochondral allograft，OCA）：该方法是考虑到自体移植的供体部位发病率情况下，大面积修复骨软骨缺损的另一种选择。新鲜的骨软骨同种异体移植物含有存活的软骨细胞、透明软骨基质和完整的软骨下骨。冷冻保存的同种异体骨软骨移植物可以移植并压装到覆盖大面积的骨软骨缺损中。使用这种方法可以快速获得具有良好机械和组织学特性的关节表面。OCA 的缺点包括使用要求较高的技术和步骤，以及需要及时和新鲜供体组织的可持续供应。此外，同种异体移植还存在免疫排斥和潜在疾病传播的风险。

4. 自体软骨细胞植入（autologous chondrocyte implantation，ACI）：该技术已被开发用于治疗膝关节软骨缺损，临床结果显示其有望治疗较大区域的全层软骨病变。ACI过程通常包括两个阶段。在第一阶段，通常通过微创方法从膝关节的非承重区域采集少量关节软骨组织。然后将组织（含有活软骨细胞）进行离体细胞扩增。在第二阶段，将体外培养的软骨细胞植入骨软骨缺损并用补片（例如骨膜）覆盖。然而，ACI技术的局限在于非负重区关节软骨是软骨组织工程最常见的细胞来源，即使采用关节镜等微创手段采取，也将不可避免地在健康供区关节面造成新的软骨损伤，增加继发创伤性骨关节炎的风险。其他的不利因素还包括：关节镜活检可获得的供体软骨组织量少，同时其扩增能力有限，导致可获得用于组织工程的软骨细胞数量少；软骨细胞通过二维培养，可能会失去其成软骨表型并分化成其他细胞类型；软骨再生能力个体差异大，经常难以满足治疗需求［1］。

三、肋软骨来源移植技术及应用前景

由于目前髋关节软骨损伤的缺乏公认有效的修复手段，现有技术均存在一定的局限性。近年来，肋软骨移植技术作为透明软骨移植供体来源备受关注。在临床实践中，自体肋软骨移植已被应用于鼻整形、喉气管重建、上肢关节修复、小耳畸形、声门狭窄等的治疗［6］。虽然第五至第十肋软骨可以作为移植物供体，但第六至第八肋软骨因其软骨含量丰富、足够的长度和厚度以及手术切取难度低而被优先考虑［7］。现有的肋软骨采集方法快速、安全，几乎没有供区并发症［8］。与其他来源相比，肋软骨细胞具有一定的优势：（1）与关节软骨细胞相比，肋软骨细胞的采取极为微创，不会造成任何新的关节软骨损伤，避免了传统方法细胞供区疼痛等并发症风险；（2）传统关节软骨细胞可采取量有限，难以满足自体软骨细胞移植所需的细胞量，而肋软骨组织及软骨细胞来源充足，完全可以解决细胞量不足的问题，使这一技术的临床转化和进一步推广成为现实；（3）肋软骨细胞与间充质干细胞相比，细胞的软骨表型和成软骨活性更稳定，产生软骨相关基质能力更强，而且在移植后脱分化风险更小，或为更可靠的软骨修复细胞来源［9］。但肋软骨显示出普遍的骨化趋势。钙化一般发生在青春期结束时，并随着年龄的增长而增加［10］。此外，肋软骨钙化呈现性别二型性，男性骨膜下骨化沉积模式，女性有中央型钙化倾向［11］。钙化还影响肋软骨的力学性能，如钙化的肋软骨在拉伸和压缩时硬度分别增加30.06%和126.31%［12］。因此，对于需要肋软骨移植手术治疗的关节软骨损伤的患者，需要通过适当的方法来评估钙化分布和最佳可采集肋软骨区域。

临床前动物模型对于揭示肋软骨移植的细胞机制以及组织学和形态学结果至关重要。有研究将肋骨软骨塞移植到兔模型的膝关节全层缺损处，初步证实了移植的肋软骨移植物能够与骨床部位融合，在移植48周后的组织学检查证实了软骨细胞仍保持活性，移植肋骨中软骨细胞的总体外观与宿主软骨相似，Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖的表达与正常关节软骨一致［13］。另有研究尝试了用单根肋软骨修复较大的骨软骨缺损，即用来自一根肋软骨的多段肋软骨，用马赛克拼接的方式成功修复较大的关节骨软骨缺损。组织学结果显示，多片肋软骨移植物之间的间隙被纤维组织填充，移植软骨和宿主骨之间的间隙形成可靠的骨软骨界面［14］。上述实验为肋软骨移植修复髋关节骨软骨损伤的临床应用奠定了基础。

肋软骨已成为ACI 软骨细胞的潜在供体部位。自体肋软骨细胞移植修复关节软骨的优势在于其比关节软骨细胞密度更高，体外再分化潜能更强，具有更好的生成透明样软骨组织的能力［15］。另有研究提取肋软骨细胞后体外诱导形成软骨颗粒修复膝关节缺损并随访5 年，发现在24 周和48 周时，肋软骨细胞修复组的MOCART 评分明显优于微骨折组。在48 周时发现肋软骨细胞修复组患者与膝关节相关的Lysholm 评分、KOOS 评分、功能和生活质量明显优于微骨折组患者。此外，磁共振图像显示，修复组织与周围正常软骨组织具有良好的结构整合。基于肋软骨细胞的体外再分化和移植修复方法在大多数膝关节缺损患者中显示出疗效。这种方法产生了5 年的良好临床效果，并且可以保持长期的稳定性，肯定了其在关节软骨修复方面的潜力［16］。然而，肋软骨细胞ACI 方法治疗髋关节软骨缺损尚缺乏临床研究。

肋软骨骨软骨结合部移植已经被应用于颞下颌关节、手指、腕部和肘部等小关节软骨损伤的修复与重建，但由于肋软骨的骨软骨结合部很有限，在髋、膝和足等负重关节上的应用鲜有报道。单纯应用肋软骨，可以突破骨软骨结合部的局限性，可获取量丰富、长度厚度适中，可以直接用做自体软骨移植体，与软骨下骨重建界面，避免了患者二次住院以及细胞离体培养带来的时间、经济成本。有研究使用自体肋软骨（autologous costal cartilage，ACC）来治疗股骨头大面积骨软骨损伤，并开展了相关的临床研究［17］。ACC治疗后12个月，移植的肋软骨显示与自体关节软骨类似的结构特征，患者髋关节功能得到明显改善，HHS 评分相对于基线提高。该研究初步验证了ACCG修复髋关节骨软骨损伤的安全性和可行性，但仍存在一定的局限性：（1）样本量较小（20例）；（2）由于髋关节软骨缺损目前尚缺乏公认有效的手术治疗手段作为对照组，研究仅观察了实验组的疗效。目前开展的前瞻性多中心研究将提供更多的临床证据。

肋软骨移植和肋软骨细胞疗法是目前比较具有前景的关节软骨修复技术。由于储备量大且易于采取，肋软骨作为软骨细胞和透明软骨的供体具有其独特的优势。将来有望与3D 生物打印技术及计算机辅助技术相结合，进行更精准的手术规划，制备个体化肋软骨移植体行精准的髋关节软骨修复，在软骨修复重建领域形成新的突破。