低分子肝素联合阿司匹林对重度子痫前期患者凝血功能及妊娠结局的影响

褚晓幸 ，谢 琴，张 晨

[桂林医学院第二附属医院产科（广西医疗卫生重点培育学科），广西 桂林 541199]

重度子痫前期是妊娠期特发性高血压疾病，通常发生在怀孕20 周以后，主要临床表现有持续性上腹部疼痛、头痛、视觉障碍、血压持续升高不可控制等。相比于正常孕产妇，子痫前期患者凝血状态异常，表现为凝血功能亢进、纤溶活性降低等，导致血栓，严重者可能出现凝血因子消耗，导致一系列并发症，影响妊娠结局。因此，针对重度子痫前期患者的治疗以纠正血液高凝状态为主。目前，临床上多在常规降压、解痉的基础上通过抗凝方案治疗重度子痫前期，其中阿司匹林是常用药，该药可抑制血小板血栓素A2 的合成，进而抑制血小板黏附、聚集，发挥抗凝作用，但该药可能导致胃部出现不适，引发恶心、呕吐、上腹部疼痛等症状[1]。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成，其分子量较低，可通过抑制血液中相关凝血因子活性，起到抗凝效果，应用低分子肝素治疗重度子痫前期可通过改善母体的病理性高凝状态，改善母婴结局，且不增加产后出血量，减少产后并发症[2-3]。但目前对于两药联合的效果多局限于预防作用，而针对妊娠20 周以后的子痫前期患者的治疗效果报道较少，基于此，本研究回顾性分析106 例重度子痫前期患者的临床资料，旨在探讨应用低分子肝素联合阿司匹林治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析桂林医学院第二附属医院2020年1月至2023年2月收治的106 例重度子痫前期患者的临床资料，根据治疗方法不同分两组。A 组（53 例）患者年龄22～41 岁，平均（33.45±4.76）岁；孕周25～33 周，平均（28.32±2.15）周；孕次1～3 次，平均（1.69±0.24）次；BMI 22～29 kg/m2，平均（26.13±2.32） kg/m2。B 组（53 例）患者年龄23～41 岁，平均（33.43±4.75）岁；孕周25～32 周，平均（28.36±2.14）周；孕次1～4 次，平均（1.68±0.25）次；BMI 23～29 kg/m2，平均（26.15±2.31） kg/m2。两组患者上述资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：①符合《中华妇产科学》[4]中重度子痫前期的诊断标准；②孕周＜34 周；③单胎妊娠。排除标准：①有其他妊娠期合并症；②存在自身免疫疾病、肝、肾疾病；③对本研究所用药物过敏。该研究符合《赫尔辛基宣言》中的伦理要求。

1.2 治疗方法两组患者均进行降压、解痉、密切监护孕妇与胎儿状态等常规治疗，A 组患者同时口服阿司匹林肠溶片[ 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司，国药准字H43021814，规格：50 mg/片]治疗，100 mg/次，1 次/d。B 组患者在A 组的基础上皮下注射低分子量肝素钠注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20030429，规格：0.4 mL∶5000 IU），剂量：0.4 mL/次，1 次/d。两组均治疗7 d 后，复查凝血功能、肾功能指标、血小板计数等情况，若病情好转，维持常规治疗至分娩。

1.3 观察指标①临床疗效。治疗7 d 后，参照《中华妇产科学》[4]拟定疗效判定标准，显效：血压恢复到正常水平，头晕、头痛、上腹部疼痛等症状消失，尿蛋白下降（++）；有效：血压下降但没有达正常范围，上述症状显著缓解，尿蛋白下降（+）；无效：血压与上述症状无明显改善，尿蛋白无下降。总有效率=显效率+有效率。②凝血功能。于治疗前、治疗7 d 后采取患者空腹静脉血5 mL，经抗凝处理，以3000 r/min，离心5 min 取血浆，使用全自动血凝分析仪（日本希森美康，型号：CS5100）测定凝血酶原时间（PT）、活化凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-D）。使用酶联免疫吸附试验测定血管性假性血友病因子（vWF）水平。③脐动脉及子宫血流动力学。于治疗前、治疗7 d 后，使用彩色多普勒超声诊断仪（日本东芝，型号：Aplio500）检测子宫动脉搏动指数（PI）、阻力指数（RI）及脐动脉收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度（S/D）比值。④妊娠结局。观察两组胎儿窘迫、胎盘早剥、产后出血、新生儿窒息的发生情况。

1.4 统计学方法使用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料首先采用S-W 法检验证实均符合正态分布，以(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较与A 组比，治疗7 d 后B组患者总有效率更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者凝血功能指标比较与治疗前比，治疗7 d后两组患者PT、APTT、TT 均延长，血浆D-D 降低，且B组凝血功能指标较A 组更优，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者凝血功能指标比较( ±s)

表2 两组患者凝血功能指标比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原时间；APTT：活化凝血酶原时间；TT：凝血酶时间；D-D：D-二聚体。

组别例数PT(s)APTT(s)TT(s)D-D(mg/L)治疗前治疗7 d 后治疗前治疗7 d 后治疗前治疗7 d 后治疗前治疗7 d 后A 组5310.22±1.2512.23±1.43* 22.91±2.1531.46±2.48* 13.37±1.4514.22±1.53*1.63±0.261.14±0.15*B 组5310.25±1.2412.82±1.61* 22.73±2.1632.56±2.40* 13.35±1.4214.86±1.65*1.62±0.240.75±0.12*t 值0.1241.9950.4302.3200.0722.0710.20614.781 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.3 两组患者脐动脉S/D 比值及子宫血流动力学比较与治疗前比，治疗7 d 后两组患者RI、PI 及脐动脉S/D 比值均降低，且B 组较A 组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者脐动脉S/D 比值及子宫血流动力学比较( ±s)

表3 两组患者脐动脉S/D 比值及子宫血流动力学比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。RI：阻力指数；PI：搏动指数；S/D：收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度比值。

组别例数RI PI S/D治疗前治疗7 d 后治疗前治疗7 d 后治疗前治疗7 d 后A 组530.46±0.060.39±0.05*0.68±0.120.53±0.05*1.90±0.331.71±0.23*B 组530.45±0.040.32±0.03*0.67±0.130.42±0.06*1.93±0.341.54±0.22*t 值1.0108.7400.41110.2530.4613.889 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.4 两组患者妊娠结局比较与A 组比，B 组胎儿窘迫、胎盘早剥、产后出血、新生儿窒息等不良妊娠结局总发生率更低（16.98%对比3.77%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

重度子痫前期发病机制复杂，临床上对此尚未完全明确，其血液通常为病理性高凝状态，子痫前期患者凝血因子处于高度活化状态，随着病情进一步进展，可出现一系列凝血功能并发症，如溶血性贫血、血小板减少综合征等。重度子痫前期的发生和血小板激活、血管内皮损伤、微血栓形成等因素有密切关系，疾病进展的主要原因是凝血系统失衡，导致血液处于高凝、栓塞状态，因此，抗凝是预防重度子痫前期发生、发展的主要治疗方向。临床常使用阿司匹林进行治疗，其通过抑制环氧化酶活性调节凝血功能，改善血流状态，但部分患者对该药不敏感，单独使用效果欠佳[5-6]。

PT、APTT、TT、D-D 均是凝血功能相关指标，重度子痫前期患者PT、APTT、TT 缩短，D-D 升高，表示机体凝血因子异常，纤溶活性增强，存在纤溶亢进和血栓形成倾向，即重度子痫前期患者呈现高凝状态[7]。作为低分子量抗凝药物，低分子肝素容易被人体吸收，其戊糖结构能够和抗凝血酶Ⅲ相结合形成复合物，抑制凝血活性因子Xa、凝血酶活性，减少凝血因子的合成释放，调节凝血系统平衡，进而减少血栓的形成。同时，低分子肝素对其他凝血因子的影响较小，在抗血栓的同时不会造成异常出血，其作用机制和阿司匹林不同，两者联合使用，可增强治疗效果[8-9]。本研究结果中，治疗7 d 后B 组患者总有效率更高，PT、APTT、TT 更长，D-D 更低，表明在阿司匹林治疗重度子痫前期的基础上，联合应用低分子肝素效果显著，可降低机体血液高凝状态，且不会增加出血风险，与徐丽娟等[10]研究结果基本一致。

RI、PI、S/D 是超声动力学监测指标，在临床上较为常用，能够反映脐动脉血流情况，随着子痫前期病情严重程度的增加，其水平呈升高趋势[11]。低分子肝素对凝血因子的释放有较强抑制作用，有利于改善血液高凝状态，增强血液流变性，保护血管内皮细胞结构、功能，降低机体内血流阻力，增加胎盘血液供给；同时，低分子肝素组分单一、半衰期长，不容易被细胞受体灭活，生物利用度相对较高，在妊娠期使用安全性较高。低分子肝素与阿司匹林联合使用，发挥协同作用，促进血液循环，改善子宫微环境，为胎儿正常发育提供有利条件，减少胎儿窘迫、胎盘早剥等情况的发生，进而改善妊娠结局[12]。通过分析两组血流动力学及妊娠结局发现，与A 组比，治疗7 d 后B 组RI、PI 及脐动脉S/D 比值更低；且B 组不良妊娠结局总发生率更低，表明在阿司匹林治疗重度子痫前期的基础上，联合应用低分子肝素，可有效调节血流动力学水平，改善妊娠结局。

综上，在阿司匹林治疗重度子痫前期的基础上，联合应用低分子肝素效果显著，可降低机体血液高凝状态，且不会增加出血风险，并能够调节血流动力学，改善妊娠结局。但本研究存在纳入样本量少、回顾性分析等不足，后续仍需进一步深入探究其联合用药效果。