利伐沙班联合低分子肝素对肺栓塞患者治疗效果的影响

陈 燏，张蓓蓓*，钱建东

（1.靖江市人民医院呼吸科；2.靖江市人民医院心血管内科，江苏 泰州 214500）

肺栓塞在临床中属于肺部病变之一，疾病发生后会损伤肺组织并造成其坏死，引起患者呼吸困难、紫绀或者胸痛等多种症状，严重损伤患者健康并危及其生命安全。低分子肝素属于典型抗凝药物之一，可抑制血小板聚集，抑制血栓形成；华法林钠属于香豆素类中效抗凝药物，竞争性对抗维生素K，抑制凝血因子的合成，但华法林钠药效起效缓慢，易受药物、饮食等因素影响，整体治疗效果不理想[1]。研究显示，利伐沙班用于肺栓塞的治疗中也可获得良好的抗凝作用，属于凝血因子Xa 的直接抑制剂，可阻断凝血酶合成，且不易受食物、药物等的影响，具有安全、有效的药物特点[2]。本研究旨在探讨利伐沙班、低分子肝素联合治疗对患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2022年12月靖江市人民医院诊治的88 例肺栓塞患者，据随机数字表法分组，其中对照组（44 例）患者中男性31 例，女性13 例；年龄42～74 岁，平均（58.63±2.41）岁；发病时间5～70 h，平均（45.68±2.15） h；病变程度[3]：Ⅰ级17 例、Ⅱ级12例、Ⅲ级15 例。观察组（44 例）患者中男性29 例，女性15 例；年龄41～76 岁，平均（58.71±2.47）岁；发病时间6～70 h，平均（45.75±2.23） h；病变程度：Ⅰ级19 例、Ⅱ级12 例、Ⅲ级13 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行组间对比。纳入标准：①符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》[4]中的标准；②非大面积肺栓塞；③循环系统功能较为稳定，尚未开展手术或溶栓治疗；④近半个月内未实施抗凝药物；⑤对研究用药无过敏反应。排除标准：①合并精神病变或认知功能异常；②合并恶性肿瘤；③合并重度血液系统病变；④合并急性或慢性感染性病变；⑤合并自身免疫系统病变；⑥合并显著的活动性出血。本研究经靖江市人民医院院内医学伦理委员会批准，患者对本研究治疗方法、治疗药物等充分了解，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组患者使用低分子肝素+ 华法林钠片，低分子量肝素钙注射液（河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063910，规格：0.4 mL∶4100 AXaIU）100 U/kg 体质量皮下注射，间隔12 h 注射1 次，用药2 d 后，口服华法林钠片（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314，规格：2.5 g/片），2.5 mg/次，1 次/d，服用7 d，之后调整剂量（按照国际标准化比值2～3），连续2 次达到标准比值，停用低分子肝素，继续服用华法林钠片。观察组患者使用低分子肝素+利伐沙班，低分子肝素同对照组，利伐沙班片（吉林省博大制药股份有限公司，国药准字H20213352，规格：10 mg/片），20 mg/次，1 次/d，用药7 d 后，停用低分子肝素，继续服用利伐沙班片。均治疗3 个月。

1.3 观察指标①临床疗效。经治疗临床症状完全消失，且影像学检查栓塞面积消失为治愈；经治疗临床症状基本消失，且影像学检查栓塞面积缩小>75%为显效；经治疗临床症状得到控制，影像学检查栓塞面积缩小50%～75%为有效；经治疗临床症状无好转或有加重，影像学检查栓塞面积缩小＜50%为无效[4]，治愈率+显效率+有效率=总有效率。②症状消失时间。观察患者紫绀、胸痛、呼吸困难及咯血等症状改善时间。③凝血功能。采集患者3 mL 空腹静脉血，抗凝处理，3000 r/min 离心，10 min，得血浆，采用血凝分析仪（江苏英诺华医疗技术有限公司，型号：CL-2000）检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、D- 二聚体（D-D）。其中APTT 参考值31～43 s；PT 参考值12～16 s；FIB 参考值2～4 g/L；D-D 参考值＜500 μg/L。④血管内皮功能。血样采集与离心方法同③，不经抗凝处理，分离血清，酶联免疫吸附法检测血清一氧化氮（NO）、血栓素B2（TXB2）、内皮素-1（ET-1）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）水平。NO 参考值60～90 μmol/L；TXB2参考值200～300 μmol/L；ET-1 参考值50～70 ng/L；sICAM-1 参考值120～180 μg/L。⑤不良反应。统计患者发生恶心呕吐、头晕、牙龈出血、皮肤黏膜出血等情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料经S-W 法检验证实符合正态分布，且方差齐，以(±s)表示，行t检验；计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较与对照组相比，观察组患者的临床总有效率更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者症状改善时间比较与对照组比，观察组紫绀、胸痛、呼吸困难及咯血改善时间均更短，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者症状改善时间比较(d，±s )

表2 两组患者症状改善时间比较(d，±s )

组别例数紫绀胸痛呼吸困难咯血对照组448.52±1.659.28±1.449.94±1.777.37±1.59观察组446.12±1.336.54±1.368.74±1.385.41±1.23 t 值7.5129.1763.6356.468 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 两组患者凝血功能比较与治疗前比，治疗后患者APTT、PT 时间延长，FIB、D-D 水平降低，观察组APTT、PT 延长幅度更大，FIB、D-D 水平降低幅度更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者凝血功能比较( ±s)

表3 两组患者凝血功能比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间；FIB：纤维蛋白原；D-D：D-二聚体。

组别例数APTT(s)PT(s)FIB(g/L)D-D(μg/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4427.88±2.6434.53±2.45*9.43±1.6811.34±1.25* 9.84±1.344.92±0.48* 2881.62±227.53717.94±31.98*观察组4427.94±3.5238.26±2.78*9.32±1.4614.53±1.13* 9.87±1.233.22±0.56* 2879.58±226.94348.69±24.76*t 值0.0906.6770.32812.5580.10915.2890.04260.560 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.4 两组患者血管内皮功能比较与治疗前比，治疗后两组患者血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平降低，血清NO水平升高，观察组血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平降低幅度更大，血清NO 水平升高幅度更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血管内皮功能比较( ±s)

表4 两组患者血管内皮功能比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。NO：一氧化氮；TXB2：血栓素B2；ET-1：内皮素-1；sICAM-1：可溶性细胞间黏附分子-1。

组别例数NO(μmol/L)TXB2(μmol/L)ET-1(ng/L)sICAM-1(μg/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4445.38±2.8467.92±3.44* 695.94±25.13346.95±21.72* 116.92±13.6477.93±6.92* 225.77±17.56192.63±15.47*观察组4445.23±2.7685.77±3.58* 695.85±23.54236.84±20.47* 116.85±12.4758.42±5.36* 225.84±16.78153.74±12.89*t 值0.25123.8480.01724.7420.02514.7850.01912.811 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.5 两组患者不良反应发生情况比较对照组与观察组患者不良反应总发生率比较（18.18%对比4.45%），观察组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

肺栓塞主要是因为栓子脱落后造成肺动脉及其分支堵塞，继而形成肺循环障碍，属于临床常见急重症病变，在中老年群体中更为常见，该疾病有复杂的发病机制，对患者健康及生命安全的危害性较高。临床通常将低分子肝素、华法林联合用于肺栓塞的治疗中，低分子肝素可选择性抑制Xa 因子活性，快速溶解纤维蛋白并对血小板的聚集与释放进行抑制。华法林可通过竞争性结合维生素K 环氧化物还原酶亚单位阻断凝血因子的合成，以达到抗凝目的，并可调节机体纤维蛋白溶解系统，溶解血栓，对患者的病情有明显的改善，但停药后极易复发，故应用有一定的限制性[5]。

利伐沙班作为抗凝类药物，可有效治疗肺栓塞，该药物属于高选择性Xa 因子抑制剂，其与游离的Xa 因子能够直接结合并发挥抗凝作用，在内源性与外源性凝血途径中均可阻断凝血酶的生成，避免血液聚集，改善凝血功能；同时利伐沙班起效时间短、代谢率高，食物与药物对其干扰性较小，在用药期间无需对其凝血功能进行监测，患者耐受性良好且应用方便，即使长时间给药也不会蓄积在体内，因此对患者肝、肾功能的影响更小，无较高的出血风险[6]。利伐沙班与低分子肝素联合使用，可发挥协同作用，提高临床治疗效果，促进呼吸困难、胸痛等临床症状及凝血功能的改善[7]。肺栓塞患者存在明显的凝血纤溶系统失衡，其中APTT 和PT 是反映内、外源性凝血功能的敏感指标，FIB 可直接参与凝血过程，D-D 是纤维蛋白的可溶性降解产物，患者病情发生时血液处于高凝状态，会导致APTT 和PT 缩短，FIB、D-D 升高，易发生血栓。在此次研究中，与对照组比，观察组患者临床总有效率更高，症状改善时间更短，APTT、PT 更长，FIB、D-D 更低，说明利伐沙班、低分子肝素联合治疗，可缩短肺栓塞患者症状改善时间，提高临床治疗效果，改善凝血功能。

肺栓塞与血管内皮功能受损也有关，ET-1 是缩血管作用最强的液体调节因子 ；TXB2有血管收缩和抗血小板聚集作用；NO 通过血管内皮细胞合成、释放，能够保持血管的稳定；sICAM-1 可在血管内皮细胞迁移、细胞活化中发挥重要作用。肺栓塞患者血管壁受损，血液黏稠度增加，会导致血小板聚集，增加血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平含量，破坏血管稳定，降低NO 含量[8]。研究表明，利伐沙班可发挥对ET-1、氧自由基的拮抗作用，修复血管内皮细胞的损伤[9]；且利伐沙班起效快，可快速降低患者血管阻力，增加毛细血管血流量，抑制炎症反应，保护血管内皮受损细胞，改善血管内皮功能[10]。此次研究中，与对照组比，观察组患者血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平降低，NO 升高，说明利伐沙班治疗肺栓塞，可显著改善患者血管内皮功能。

综上，利伐沙班联合低分子肝素对肺栓塞进行治疗，可提高临床治疗效果，促进症状恢复，改善凝血与血管内皮功能，且安全性较高，值得临床推广。