利司扑兰：国内获批治疗脊髓性肌萎缩症的首个口服药物

罕见病，又称“孤儿病”，以发病率低、诊断难、可用药物少为主要特点。2021年9月11日，《中国罕见病定义研究报告2021》在上海发布，首次提出“中国罕见病定义”，即应将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病。

近些年，随着基因诊断与治疗的发展，针对脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿的管理取到了巨大的进步。SMA是《第一批罕见病目录》收录的121种疾病之一，因为与儿童健康关系密切，备受关注。在上期文章（《儿童脊髓性肌肉萎缩症的治疗药—诺西那生钠》，2023年9月刊）中，我们详细介绍了SMA的第一种治疗药物诺西那生钠；本期，我们聊聊另一种治疗药物—利司扑兰，看看它都有哪些与众不同的特点。

问题一：什么是脊髓性肌萎缩症？

脊髓性肌萎缩症是由于脊髓前角及α运动神经元退化变性，导致肢体及躯干发生进行性、对称性肌无力和肌肉萎缩的一种常染色体隐性遗传病。该病在欧美国家的发病率约为1/100000，位居2岁以下儿童致死性遗传病首位。

脊髓性肌萎缩症中，最常见的是由5号染色体上的SMN1基因纯和缺失引起。因此，该类患者只能通过“双胞胎”SMN2基因进行转录，但仅有一小部分（15%）SMN2基因可以转录出完整的SMN蛋白。所以，当患者SMN1基因缺失时，只能通过SMN2基因表达少量蛋白保持神经元活性，维持生命所需。研究发现，SMN2基因拷贝数越多，患者症状越轻，生存周期也越长。

目前，根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，临床上常将脊髓性肌萎缩症分为4型（表1），读者朋友可以简单了解。

问题二：利司扑兰是什么药？

脊髓性肌萎缩症的疾病本质是神经元流失，进而导致神经元功能丧失。因此，药物治疗也应由此入手：2016年，经美国FDA批准，第一款基因修饰治疗药物诺西那生钠上市；2020年，美国FDA又批准了第一个选择性口服靶向小分子药物利司扑兰上市。

在中国，随着社会对罕见病重视程度的日益增长及《“健康中国2030”规划纲要》的颁布，我们再次加深了对基因治疗的认识，积极引入“孤儿药”。2021年6月，利司扑兰正式在中国上市，是首款治疗脊髓性肌萎缩症的终生性口服基因治疗药物，适用于2月以上的脊髓性肌萎缩症患者。2023年1月18日，利司扑兰通过国家医保谈判，这进一步减轻了罕见病患者家庭的经济负担。

问题三：利司扑兰和诺西那生钠有何区别？

从药物研发的角度来说，诺西那生钠上市略早于利司扑兰，具有更多的用药经验与临床数据。诺西那生钠是一种反义寡核苷酸（ASO），可提高SMN2信使核糖核酸（mRNA）转录本中外显子7的纳入以及全长SMN蛋白的产生。但是，由于本药分子量较大，无法穿透血脑屏障，只能选择鞘内给药；而且，本药半衰期很长，需要分别于第0天、第14天、第28天和第63天负荷给药，之后每4个月给药一次，常见的不良反应也多与给药途径有关，如给药后腰痛、继发的感染等。

利司扑兰则不同，它是一种小分子口服药物，口服即可透过血脑屏障分布于中枢与外周之中，作用机制也与前者有区别，它主要针对SMN2前体mRNA中的两个位点结合（内含子7的5'ss和外显子7中的ESE2）促进生成功能性的SMN蛋白。简单来说，利司扑兰根据体重在家给药，无需鞘内给药，可以减少患者来院次数，降低院内感染和腰穿感染的风险。但需要指出的是，由于利司扑兰需要口服给药，对家长的要求也较高，需要严格掌握给药剂量、储存条件，对患儿的依从性也有较高的要求；常见不良反应包括胃肠道反应、皮疹等。

因此，二者各有优势，安全性和有效性方面，目前也没有完全的临床研究对比，需要个体化地选择药物。

问题四：利司扑兰的疗效和安全性如何？

截至目前，围绕利司扑兰共进行了四项国际多中心研究，包括FIREFISH研究、SUNFISH研究、JEWELFISH研究和RAINBOWFISH研究。这些研究覆盖各个年龄段和各个分型的患儿和成年人，以及用药过程中的各种不良反应。结果显示：无论是疗效还是安全性，患者均得到了不同程度的收益，且未见严重的不良事件。

问题五：用药过程中需要注意什么？

（1）利司扑兰给药前，一般先由医生评价患儿基本情况后配置成溶液，以供家长使用。本药可经口给药或胃管内给药，按照医生医嘱剂量给予，每日1次（本品自带两种注射器：6 mL注射器，提供1～6 ml剂量使用；12 mL注射器，提供给6 mL以上使用），建议饭后固定时间服用，减少胃肠道反应。

（2）药液被抽入口服注射器后，务必在5分钟内使用完毕。用药后，应饮用不少于20 mL水，以保证药液全部进入胃肠道。

（3）对于漏服，如果发现时距离正常服药时间不到6小时，可进行补服；如果超过6小时，则跳过该剂量。任何时候都不得加倍服用以及额外使用。如果呕吐，无论何时都不应补服。

（4）用药过程中最常见的不良反应为皮疹、头痛、发热、腹泻等，也有部分患儿出现恶心呕吐、口腔溃疡、关节疼痛。如果出现大面积皮疹、舌头肿胀、呼吸困难等，需要立即就医。

（5）本品口味較好，需放置于患儿接触不到的地方，以免误食。配置后的药液应置于冰箱中冷藏（2～8℃），不得冷冻。64天后，如药液仍有剩余，请直接丢弃。

张益志，首都儿科研究所附属儿童医院药学部药师，神经内科临床药师，药物治疗管理药师，药学部质量管理组成员。多次参与所（院）级课题，参与申报2023年市属医院高质量发展改革创新举措项目。致力于小儿神经内科相关疾病药物治疗、抗感染药物治疗、血药浓度解读、药事管理等。