丁基苯酞联合巴曲酶治疗脑梗死患者的疗效及对血清HIF-1α 及S-100B 蛋白的影响研究

夏丽玲

脑梗死发病率高, 且致残、致死率高, 严重危害着人民的健康和生活。脑梗死、脑出血是脑中风的常见类型, 占60%～80%。因此, 在脑损伤后, 应尽早疏通堵塞的血管, 恢复脑组织灌注, 改善脑损伤后的脑神经功能。在美国, 只有21.5%的患者在发病3 h 内接受了紧急的治疗, 而在中国, 只有2.4%的患者接受了阿替普酶静脉溶栓治疗［1］。大部分急性脑梗死患者无法在窗口进行溶栓, 导致其致残、致死率高, 对患者家属和社会造成巨大的心理负担。急性脑梗死后脑缺血损伤机制十分复杂, 包括炎症、神经元坏死、再灌注损伤、神经功能损害等。S-100B 蛋白是分子量小的酸性钙结合蛋白, 为中枢神经系统中的活性物质, 可反映脑损伤程度, 对促进神经生长与修复意义重大。HIF-1α可以促进恶性细胞生长、浸润和转移。抗血小板聚集、稳定斑块、控制危险因子等措施已成为当前脑梗死治疗中的一个重要课题。丁基苯酞是中国一种由天然植物西芹的种子提取而成的3-正丁基苯酞。丁基苯酞能显著促进缺血区血管的新生, 其作用机理是改善缺血区微循环, 增加缺血区脑血流量, 使其恢复到正常状态。巴曲酶是一种强效的单组分降纤溶栓药物, 对脑梗死有良好的疗效, 可以促进内皮细胞的合成, 增加血浆原活化素含量, 而血浆原活化素能和血浆纤维蛋白原Aα 相结合, 加快纤维蛋白原的分解, 降低血液粘稠程度, 防止血栓形成；同时, 巴曲酶也能使纤溶酶原活化抑制物1 含量下降, 发挥溶栓作用。另外血液粘度下降能抑制红细胞沉降, 继而使得血管阻力减小, 提高脑组织氧利用率, 改善脑组织微循环。本研究分析了丁基苯酞联合巴曲酶治疗急性脑梗死的疗效, 具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2022 年1～12 月收治的60 例急性脑梗死患者, 根据随机数字表法分为对照组与观察组, 每组30 例。对照组男19 例, 女11 例；年龄51～78 岁, 平均年龄(65.12±4.71)岁。观察组男18 例,女12 例；年龄56～79 岁, 平均年龄(65.56±4.56)岁。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经伦理批准。纳入标准：病症及检查结果均符合诊断标准；心电图异常；首次发病；无严重并发症及死亡患者；梗死体积≤15 cm3；发病至到院时间≤72 h；耐受研究疗法；对所有患者进行评估和随访, 患者及家属均知道、承认研究内容, 自愿参加研究。排除标准：合并脑疝、脑出血、感染性疾病、凝血功能障碍及其他；临床表现为意识障碍, 瞳孔散大或缩小；处于深度昏迷患者；严重心肺疾病及全身炎症反应；最近3 个月有手术史、颅内出血史、部外伤史等患者。

1.2 方法 对照组患者给予常规治疗, 包括保护神经功能、调节血脂、抗血小板聚集等药物治疗, ①口服阿司匹林肠溶片0.1 g/次, 1 次/d；口服氯吡格雷75 mg/次, 1 次/d。②神经节苷脂20 mg/d 静脉滴注,长春西汀注射液40 mg/d 静脉滴注。③口服阿托伐他汀钙片20 mg/次, 每晚1 次。观察组在对照组基础上增加丁基苯酞联合巴曲酶治疗。巴曲酶注射液(北京托毕西药业有限公司, 国药准字H20030295)首日剂量为10 BU/次, 加入至100 ml 生理盐水中静脉滴注, 之后以5 BU/次剂量维持治疗, 1 次/d。丁基苯酞选择丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司, 国药准字H20100041)静脉滴注, 100 ml/次, 2 次/d。两组患者均持续治疗2 周。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组脑动脉血流速度、基底动脉血流速度, 治疗前后血清超敏C 反应蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神经功能缺损评分,治疗效果、不良反应发生情况。疗效判定标准：显效：症状体征消失, 神经功能缺损评分降低>90%, 生活可自理；有效：神经功能缺损评分、症状体征等改善50%～90%, 生活部分自理；无效：达不到以上标准。总有效率=显效率+有效率［2］。神经功能缺损评分范围0～42 分, 分数越高神经缺损情况越严重。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脑动脉血流速度、基底动脉血流速度比较观察组脑动脉血流速度(65.21±4.21) ml/min、基底动脉血流速度(36.56±3.12) ml/min 均大于对照组的(49.51±2.91)、(23.12±2.21)ml/min, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组脑动脉血流速度、基底动脉血流速度比较( ±s, ml/min)

表1 两组脑动脉血流速度、基底动脉血流速度比较( ±s, ml/min)

注：与对照组比较, aP<0.05

组别 例数 脑动脉血流速度 基底动脉血流速度观察组 30 65.21±4.21a 36.56±3.12a对照组 30 49.51±2.91 23.12±2.21 t 16.803 19.253 P 0.000 0.000

2.2 两组治疗前后血清超敏C 反应蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神经功能缺损评分比较 治疗前,两组患者血清超敏C 反应蛋白、HIF-1α、S-100B蛋白水平及神经功能缺损评分比较, 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后, 两组血清超敏C 反应蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神经功能缺损评分均低于本组治疗前, 且观察组显著低于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清超敏C 反应蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神经功能缺损评分比较( ±s)

表2 两组治疗前后血清超敏C 反应蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神经功能缺损评分比较( ±s)

注：与本组治疗前比较, aP<0.05；与对照组治疗后比较, bP<0.05

组别 例数 时间 超敏C 反应蛋白(mg/L) 神经功能缺损评分(分) HIF-1α(pg/ml) S-100B 蛋白(μg/L)观察组 30 治疗前 12.13±1.91 16.13±3.91 366.78±101.12 1.78±0.46治疗后 3.56±1.01ab 6.56±1.21ab 220.12±20.23ab 0.56±0.13ab对照组 30 治疗前 12.16±1.78 16.23±3.78 366.21±101.56 1.78±0.46治疗后 6.21±1.21a 10.53±1.67a 278.56±35.67a 0.90±0.25a

2.3 两组治疗效果比较 观察组治疗显效14 例、有效15 例、无效1 例, 对照组治疗显效10 例、有效13 例、无效7 例。观察组治疗总有效率96.67%高于对照组的76.67%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗效果比较［n, n(%)］

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组治疗过程中均未见不良反应。

3 讨论

脑梗死为患者脑组织血液供应障碍而引起脑组织坏死、软化, 可导致患者认知能力减退、神经功能损害、运动和语言障碍等。由于脑水肿造成大脑局部供血不足, 使得神经细胞出现死亡或凋亡现象, 进而引发一系列神经系统疾病。脑梗死是一种常见的疾病, 多出现在安静的睡眠中, 有些患者一觉醒来就会出现口鼻扭曲、下半身瘫痪症状, 这种病往往出其不意；也有一些患者会出现肢体麻木、说话不清、恶心、头晕、恶心、血压波动等症状, 这些症状都是轻微的和短暂的, 因此很容易被忽略。脑梗死的临床症状根据部位、区域的不同而有差异, 主要特点有：①发作急促, 多在患者睡觉或安静休息时出现, 发作持续几个小时, 或1～2 d 后病情达到高峰；②发病后出现头晕、耳鸣、半身不遂等症状, 可以是单腿, 也可以是双腿, 还可能出现吞咽困难、言语不清, 病情严重者会出现意识模糊等, 具体表现因人而异。头颅CT 扫描在临床上的应用价值较高,通过头颅CT 可以对脑梗死的病灶大小和病灶位置进行判断, 诊断的准确性很高。因此, CT 可以明确诊断脑梗死, 同时也可以排除脑出血等病理性疾病。由于脑出血与脑血栓在疾病的初期是有区别的, 所以处理的方式也是不一样的。脑梗发病24 h 内, 病灶为8 mm以下, 或病灶位于脑干、小脑, 脑 CT 不能确诊, 必要情况下, 需在短时间内进行复查, 以确保疾病的治疗。引起脑梗死的主要原因有：①高血压是导致脑梗死的一个重要原因, 患者的血压升高会导致小动脉硬化, 同时脑灌注压也会随之升高, 经反射会使脑血管平滑肌收缩, 从而使其阻力增大, 提高脑血流量。当脑血管受到高血压的影响, 动脉壁的结构会产生明显的代偿, 不但平滑肌出现肥大、增生等症状, 而且血管壁也会不断增厚, 此时脑血管也会持续升高到较高血压, 患者对动脉压的代偿能力也会逐渐下降, 不能获得足够的脑灌注, 脑组织缺血更加严重。②当患者患有糖尿病, 会引起体内的脂肪代谢出现异常, 逐步合成胆固醇, 从而引起动脉粥样硬化的加重, 最终发展成为脑梗死。而且,随着血糖的升高, 患者的微循环会变得不稳定, 血液流速会变得缓慢, 很有可能会出现血栓。当患者的血液粘度增大时, 就会出现冠状动脉供血不足、显著的心肌缺血症状、心功能不全及脑供血不足, 失代偿后就会引起脑梗死。因此, 糖尿病也是导致脑梗死的一个主要原因, 对其进行有效的控制显得尤为重要。③在心脏和大脑的缺血性疾病中, 有一个共同的病理学基础：动脉粥样硬化。在临床上, 大部分的脑梗死患者都会有心肌梗死的病史, 所以很有可能会发生冠心病。根据有关文献的分析, 在没有冠心病的情况下, 会在心电图上发现, 脑梗死发作后表现为无症状心肌梗死。因此, 在临床上对冠状动脉疾病也要做好预防。④高血脂对脑梗死有没有影响, 其是否是一个风险因素, 目前尚不清楚。然而, 高低密度脂蛋白(LDL)血症、心肌缺血等, 都会成为脑梗死的危险因素, 也证明了高脂血症的可能。其实, 高血脂是引起冠心病的直接原因, 而冠心病又是脑梗死的危险因素, 因此, 在预防脑梗死的过程中, 必须及早发现高血脂并及早治疗。

急性脑梗死患者一般预后不良, 造成预后不良的原因主要是缺氧缺血性脑组织和神经组织均受损, 因此, 治疗急性脑梗死时应尽快恢复大脑缺血缺氧病变区域血流灌注, 提高脑组织供氧和供血, 保护脑组织和有关神经, 探讨更安全、高效的治疗方案, 改善预后,这对急性脑梗死患者来说是非常有意义的。急性脑梗死患者机体凝血功能障碍、血浆粘度升高是神经元受损的主要因素, 改善人体高凝状态、预防血栓可有效地治疗急性脑梗死［3］。

巴曲酶是来源于毒蛇毒液的纯度很高的类凝血酶样物质, 又名去纤维蛋白酶, 能明显降低血液的粘稠度, 抑制和溶解血栓, 对急性缺血性疾病有明显疗效。并且巴曲酶能够通过下调热休克蛋白32 和热休克蛋白70 的表达来减轻缺血损伤, 对血管内皮细胞有保护作用［4］。

丁基苯酞是国内自行研制的缺血性脑梗死治疗药物, 其可以通过减少花生四烯酸含量, 提高脑部血管内皮一氧化氮及前列环素含量, 继而降低细胞内钙离子含量, 提高抗氧化酶的活性, 抑制有害自由基的产生, 对线粒体和神经细胞具有保护作用, 通过缓解炎症反应, 减少脑细胞凋亡。同时, 丁基苯酞也能使呼吸链复合酶Ⅳ含量增加, 保护线粒体的功能, 改善脑部缺血区域微循环, 使缺血区域的脑血流增加, 继而缓解缺血缺氧给神经功能带来的负面影响［5］。本次结果显示, 观察组脑动脉血流速度、基底动脉血流速度均大于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗总有效率高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗过程中均未见不良反应。分析原因, 丁基苯酞对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应体系超氧阴离子自由基有抑制作用, 可减少氧化应激反应, 以增强血管内皮功能, 增加局部血流量, 再加上巴曲酶优良的抗凝作用, 可改善人体高凝状态, 从而缩小脑梗死面积［6,7］。本次研究治疗后, 两组神经功能缺损评分均低于本组治疗前, 且观察组神经功能缺损评分显著低于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。说明丁基苯酞与巴曲酶联合应用可明显改善急性脑梗死患者的神经功能。分析是由于丁基苯酞在急性缺血过程中通过增加呼吸链复合酶Ⅳ的水平而对线粒体起保护作用, 进而缓解神经损伤［8,9］。丁基苯酞对脑组织有保护作用, 能抑制血小板聚集, 减轻脑水肿, 保护线粒体［10-12］。丁基苯酞联合巴曲酶通过增加新生血管、改善微循环等作用机理, 可以降低神经细胞的死亡, 减轻神经损害的程度, 从而促进神经功能恢复。同时丁基苯酞联合巴曲酶可有效改善患者凝血功能, 降低血小板水平, 促进脑血液循环, 并减轻机体炎症状态, 从而改善神经功能和预后［13-15］。

HIF-1α 在机体缺氧时高表达, 在氧调控的信号传导通路中发挥着重要的作用, 其能提高能量代谢, 保护脑细胞和神经功能, 故HIF-1α 含量的升高表明脑组织缺氧缺血［16,17］。S-100B 蛋白为酸性的小分子钙结合蛋白, 以中枢和周围神经系统神经胶质细胞为主,急性脑梗死患者发病早期因细胞机械性坏死, 血脑屏障被破坏, 中枢神经进行性损害, 导致S-100B 蛋白大量释放, 因此, 其含量可以反映中枢神经细胞损伤的程度, 能对患者的病情、治疗效果和预后进行判断［18,19］。本研究结果表明, 治疗后, 两组血清HIF-1α、S-100B蛋白水平均低于本组治疗前, 且观察组血清HIF-1α、S-100B 蛋白水平显著低于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。说明丁基苯酞和巴曲酶联合使用可明显减轻急性脑梗死的脑损伤程度, 提高神经功能, 应用丁基苯酞可抑制颈动脉内中膜的增厚和炎症反应, 继而推迟了动脉粥样硬化的发生和发展, 其作用机理可能与其降低HIF-1α、S-100B 蛋白的含量有关［20］。丁基苯酞与巴曲酶联用对急性脑梗死有明显的效果。

综上所述, 丁基苯酞联合巴曲酶对于急性脑梗死的治疗效果确切, 可改善患者HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神经功能、预后, 且无明显不良反应, 值得推广。