5-单硝酸异山梨酯结晶工艺研究

张峻炜,李 琼,王佳琦,陈帅龙

(郑州工程技术学院 化工食品学院,河南 郑州 450044)

5-单硝酸异山梨酯易于吸收,是预防和治疗心绞痛、冠心病,心梗的最常用的药物之一,鉴于其药物效果快、作用力强、疗效确切的特点,在临床上被广泛使用。结晶法是药物生产的常用方法,目前对于5-单硝酸异山梨酯基结晶纯化研究不足,是制约结晶工艺开发的瓶颈问题。结晶是一种重要的提纯工艺[1],结晶方式的选取对提高产品收率和纯度有较大影响。降温结晶是通过降低溶液温度的方法使结晶体系达到过饱和,该方法适用于温度与溶解度呈正相关的结晶体系,使用该方法结晶收率不高,但是能耗较小。本文采用动态法测定5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中的溶解度[2],采用降温结晶法测定结晶介稳区和诱导期[3]。考察搅拌速率、降温速率等因素对结晶介稳区宽度的影响[4];并对结晶工艺进行优化[5];考察降温速率、搅拌速率[6]及晶种加入量[7]对结晶的影响。

1 材料与方法

图1 5-单硝酸异山梨酯结构式

1.1 实验试剂

乙二醇,纯度98%;罗恩试剂;5-单硝酸异山梨酯,纯度98%,上海阿拉丁有限公司。

1.2 实验仪器

DCW-0506低温恒温槽：上海比朗仪器制造有限公司;500 mL夹套结晶器：定做;BSA223S电子分析天平：赛多利斯科学有限公司;JJ-1精密定时电动搅拌器：常州荣华仪器制造有限公司;SHZ-D循环水式多用真空泵：河南佰泽仪器有限公司;120 mL溶解釜：郑州玻璃仪器厂。

1.3 实验方法

1.3.1 溶解度的测定

采用动态法对5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中的溶解度进行测定。连接实验装置,称取一定量的乙二醇置于溶解釜内;待釜内温度稳定后,称量一定量的5-单硝酸异山梨酯加入釜内,并搅拌至完全溶解,再次称量并加入釜内,直到体系达到饱和状态;记录加入的5-单硝酸异山梨酯的质量,计算出在此温度下5-单硝酸异山梨酯的溶解度;每个温度下进行3次重复实验,溶解度取其平均值。

1.3.2 介稳区的测定

于结晶器中加入一定量的乙二醇和5-单硝酸异山梨酯,连接实验装置;开启低温恒温槽,升高温度确保5-单硝酸异山梨酯全部溶解;将搅拌速率调整至实验所需,并调节低温恒温槽的温度使体系降温;当观察到有结晶生成时,停止实验,记录此时溶液的温度;改变搅拌速率、初始浓度和降温速度,重复试验,记录不同结晶条件下得到的超溶解度数据,结合溶解度数据确定5-单硝酸异山梨酯结晶介稳区。

1.3.3 诱导期的测定

于结晶器中加入一定量的乙二醇和5-单硝酸异山梨酯,连接实验装置;开启低温恒温槽,升高温度确保5-单硝酸异山梨酯全部溶解;调节低温恒温槽温度至设定值,将搅拌速率调整至实验所需,开始计时;当观察到有结晶生成时,停止计时,此时记录的时间即为5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中结晶的诱导期;改变搅拌速率和温度,重复试验,记录不同结晶条件下的诱导期。

1.3.4 结晶工艺实验方法

称取一定量的5-单硝酸异山梨酯样品,将其放于夹套结晶器中,量取一定量的乙二醇倒入结晶器。使溶液充分搅拌一定时间并控制搅拌速率。升至适宜温度使其充分溶解后控制低温恒温槽降温速率使其结晶,记录降温至出现结晶的时间。待溶液略微出现结晶时,加入一定量5-单硝酸异山梨酯作为晶种,养晶一段时间,使温度降至设定值后进行抽滤,结晶干燥后对5-单硝酸异山梨酯样品称重,计算收率。收率计算式为：

(1)

式中,η为收率;m1为降温结晶后所得5-单硝酸异山梨酯产品质量;m2为称取的5-单硝酸异山梨酯晶体质量;m为称量纸质量。

2 结果与讨论

2.1 溶解度数据

使用Apelblat model,Van’t Hoff model对5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中的溶解度进行拟合,模型参数列于表1,溶解度实验值与模型预测值列于表2。计算式为：

表1 5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中的溶解度拟合参数

表2 5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中的溶解度数据

(2)

式中,x为溶质的摩尔分率;m2为5-单硝酸异山梨酯的质量;m3为溶剂的质量;M1为5-单硝酸异山梨酯的相对分子质量;M2为乙二醇的相对分子质量。

(3)

(4)

(5)

式中,A,B,C为模型参数;T为温度;x为实验值,xcal为计算值。

Aapl,Bapl,Capl为Apelblat model的模型参数,Avan’t,Bvan’t为Van’t Hoff model的模型参数。

2.2 降温速率对介稳区宽度的影响

降温速率与介稳区宽度的关系如图2所示,随着降温速率增大,5-单硝酸异山梨酯在乙二醇溶液中的介稳区宽度变宽,因为溶液体系内时刻存在分子热运动,当降温速率比较低时,5-单硝酸异山梨酯的分子有充足的时间进行碰撞和聚集,便于形成晶核,因此介稳区较窄;而当降温速率加快时,晶核难以形成,需要更低的温度才能形成晶核使晶体析出,因此介稳区变宽。5-单硝酸异山梨酯在乙二醇溶液体系中介稳区宽度与降温速率成正相关,这符合Nyvlt理论[8]。

图2 降温速率对介稳区宽度的影响

2.3 搅拌速率对介稳区宽度的影响

搅拌速率与介稳区宽度的关系如图3所示,搅拌速率增大,5-单硝酸异山梨酯在乙二醇溶液中的介稳区变窄。在较高的搅拌速率下,结晶器内的溶液体系流动的更加剧烈,溶液混合得更加均匀,同时分子间碰撞概率上升,有利于体系内质量和热量传递。因此在冷却结晶过程中,团簇结构更易形成,进而促使晶核更易形成,最终导致5-单硝酸异山梨酯在乙二醇溶液中介稳区变窄,但介稳区变窄的程度不大。

图3 搅拌速率对介稳区宽度的影响

2.4 不同搅拌速率下过饱和度与诱导期的关系

不同搅拌速率下过饱和度与诱导期的关系如图4所示,搅拌速率降低,5-单硝酸异山梨酯溶液在相同过饱和度时结晶所需时间增加,二者呈负相关。当搅拌速率较低时,结晶器内的溶液流动速率缓慢,分子间碰撞概率较低,不利于体系内质量和热量传递,因而难以形成晶核。

图4 搅拌速率对诱导期的影响

2.5 不同温度下过饱和度与诱导期的关系

不同温度下过饱和度与诱导期的关系如图5所示,随着过饱和度的增加,5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中结晶的诱导期有较为明显地减少趋势,说明增加过饱和度有利于产生晶核,且相同过饱和度下结晶温度高时,诱导期较短。

图5 温度对诱导期的影响

2.6 5-单硝酸异山梨酯降温结晶工艺优化

2.6.1 降温速率对结晶收率的影响

在搅拌速率400 r/min,初始浓度2.072 mol/L,终点温度278 K,晶种加入量为0 的条件下,考察降温速率对5-单硝酸异山梨酯晶体收率的影响。

图6为降温速率与收率关系图,降温速率分别为0.58,0.72,0.90,1.10,1.20 K/min。

图6 降温速率对收率的影响

5-单硝酸异山梨酯晶体的收率随着降温速率的增大而先增大后减小,是由于当降温速率达到一定数值时能够使体系形成饱和溶液的过程均匀,但当降温速率过快,使得溶液体系的温度不均一,溶液不同区域的晶核在生长过程中也有一定的先后顺序,从而导致粒径分布不太均匀。由于降温速率过快,很快地就会进入不稳定区域,因此产率不如晶体均匀时高,结合数据分析选择降温速率为0.9 K/min。

2.6.2 搅拌速率对结晶收率的影响

在初始浓度2.072 mol/L,降温速率0.90 K/min,终点温度278 K,晶种加入量为0 g的条件下,在搅拌速率分别为246,289,315,350,400 r/min的条件下,探究搅拌速率对5-单硝酸异山梨酯晶体收率的影响,结果如图7所示。

图7 搅拌速率对收率的影响

可见,搅拌速率在所考察的范围内,采用降温结晶,产品的收率在22%附近浮动,无较大差异,搅拌速率对形成晶体时间有影响即对晶核的生长速度及均匀程度有影响,但搅拌速率过快会破坏晶核的正常均匀生长,因此选择搅拌速率为400 r/min。

2.6.3 初始浓度对结晶收率的影响

在搅拌速率400 r/min,降温速率0.90 K/min,终点温度278 K,晶种加入量为0 的条件下,探究初始浓度对5-单硝酸异山梨酯晶体收率的影响。

图8为初始浓度与收率关系图,5-单硝酸异山梨酯溶液的初始浓度分别为1.316,1.514,1.797,2.042,2.508 mol/L。

图8 初始浓度对收率的影响

5-单硝酸异山梨酯晶体的收率随着初始溶液浓度的增大先增大后减小,由于溶液体系的浓度加大,溶质的含量增加,溶液饱和的程度越大,随着温度降低析出的晶体就会增多。当溶液浓度过大形成过饱和溶液,溶质无法正常溶解,不仅会使溶液质量受损而且成本增加。浓度过小无法达到过饱和,无法析出结晶。综合考虑选择浓度为1.797 mol/L。

2.6.4 终点温度对结晶收率的影响

在初始浓度1.797 mol/L,降温速率0.90 K/min,搅拌速率400 r/min,晶种加入量为0 的条件下,考察终点温度对5-单硝酸异山梨酯晶体收率的影响,终点温度分别为273,275,278,280,283 K,结果如图9所示。

图9 终点温度对收率的影响

可见,在所考察的温度范围内,终点温度对5-单硝酸异山梨酯收率影响较小,由于5-单硝酸异山梨酯在乙二醇中的溶解度数据与温度呈正相关,综合考虑选取终点温度为273 K。

2.6.5 晶种加入量对结晶收率的影响

在初始浓度1.797 mol/L,搅拌速率400 r/min,降温速率0.90 K/min,终点温度273 K的条件下,考察晶种加入量对5-单硝酸异山梨酯晶体收率的影响,晶种加入量分别为0,0.5%,1%,1.5%,结果如图10。

图10 晶种加入量对收率的影响

随着晶种加入量的增加,5-单硝酸异山梨酯晶体的收率先增大,但当晶种加入量达到一定值时,急需增加晶种量,收率变化不大,是由于晶种的加入为晶体的生长提供生长点,一定量的晶种可以加快晶体析出的速率,但过量的晶种会加快溶液饱和从而抑制晶体正常析出,出现晶种过剩的现象,也可能会破坏晶核的完整程度同时也提高了操作成本,结合数据分析,选择晶种加入量为0.5%。

3 结论

通过对5-单硝酸异山梨酯结晶介稳区、诱导期和结晶工艺研究,得到以下结论：

(1)降温速率增加使介稳区宽度变宽;搅拌速率增加则使介稳区宽度变窄。

(2)过饱和度增加使诱导期缩短;相同过饱和度下,搅拌速率增加会使诱导期缩短,温度升高也会使诱导期缩短。

(3)较优的结晶工艺为初始浓度1.797 mol/L,搅拌速率400 r/min,降温速率0.90 K/min,终点温度0 K,晶种加入量为溶质质量的0.5%时得到收率为33.2%。