达克罗宁联合右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇对小儿隐匿性阴茎术后镇痛和应激的影响*

赵小平 费海彬 苏奕 钟声宏 党秀静

隐匿性阴茎是一种先天畸形，在儿童泌尿外科并不少见，需行改良阴茎延长术等小儿隐匿性阴茎术，以改善阴茎外观及发育[1]。然而，阴茎感觉神经分布密集，对伤害性刺激反应十分敏感，手术创伤及术后阴茎勃起往往带来强烈疼痛感，有研究指出[2]，这种强烈疼痛可对伤害性神经反射通路结构及功能产生永久性影响，且患儿可因术后剧烈疼痛拒绝配合后续治疗，不利于术后康复。因此，对于行小儿隐匿性阴茎术的患儿，合理镇痛有其必要性。近年，麻醉管理中提出“多模式镇痛”，即联合应用多种不同作用机制的镇痛药物和方法，在不同时间点、不同靶点镇痛，使镇痛效果更加确切，还能减少单种药物或单种镇痛方式引起的不良反应，达到提高镇痛效果与安全性的目的[3]。阿片类药物作为缓解手术疼痛的常用药物，可导致恶心呕吐、呼吸抑制及镇静过度等不良反应，联合其他镇痛药物保证镇痛效果，并减少阿片类药物使用剂量，是目前镇痛常用策略[4]。近年研究热点的阴茎背神经阻滞和骶管阻滞，存在引起出血、血肿、感染、低血压及神经损伤的风险[5]。本研究使用静脉输注酮咯酸氨丁三醇及右美托咪定，联合局部麻醉药物达克罗宁的镇痛方案，其中酮咯酸氨丁三醇为非甾体抗炎药，镇痛及抗炎效果均良好，且不良反应少，安全性良好，右美托咪定为手术常用镇静镇痛药物，对呼吸影响小，与酮咯酸氨丁三醇联合使用镇痛镇静效果及安全性良好[6]。而达克罗宁为长效局麻药物，经皮肤黏膜渗透吸收10～20 min 即可起效，作用时间可超过3～5 h，刺激小，安全性高[7]。因此，本研究分析该多模式镇痛方案在小儿隐匿性阴茎术中的应用效果，为小儿泌尿外科麻醉管理提供参考数据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年6—9 月于九江市第一人民医院择期行气管插管全麻下隐匿型阴茎手术的120 例患儿为研究对象，采用随机数字表法分为A 组、B 组、C 组，每组40 例。纳入标准：（1）真性隐匿性阴茎，符合文献[8]《儿童隐匿性阴茎诊治的中国专家共识》的诊疗标准；（2）2～14 岁；（3）气道解剖结构正常，无气道阻塞；（4）无面部畸形及明显的牙齿松动等，可以正常行气管插管；（5）美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ级。排除标准：（1）入院前2 周内有呼吸系统感染史；（2）哮喘病史；（3）凝血功能异常；（4）合并脑瘫、自闭症等神经、认知功能发育异常性疾病；（5）相关药物过敏；（6）合并尿道下裂等其他泌尿系统畸形。剔除标准：（1）监护人围手术期要求退出研究；（2）术后切口渗血严重，需二次手术；（3）围手术期剧烈躁动，需要使用其他镇静措施。患儿监护人均签署知情同意书。本研究经九江市第一人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患儿术前禁食6～8 h，禁饮2～4 h，术日由监护人及巡回护士将患儿带入麻醉中转室，营造轻松氛围，使患儿处于相对安静状态。术前开放外周静脉通路，平卧位下常规监测心电图、血压，指测血氧饱和度。麻醉诱导采用2 mg/kg 丙泊酚（生产厂家：广东嘉博制药有限公司，批准文号：国药准字H20051842，规格：20 mL∶200 mg）、4 μg/kg 芬太尼[生产厂家：宜昌人福药业有限公司，批准文号：国药准字H42022076，规格：2 mL∶0.1 mg（按C22H28N2O 计）]、0.1 mg/kg 顺式阿曲库铵（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20060869，规格：10 mg），2 min 后置入合适气管导管，连接麻醉机行机械通气，呼吸参数设置为：吸入氧浓度分数40%～60%，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率14～20 次/min，维持呼气末二氧化碳为30～40 mmHg；麻醉维持采用吸入1%～3%七氟烷（生产厂家：上海恒瑞医药有限公司，批准文号：国药准字H20173007，规格：250 mL）复合静脉输注瑞芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限公司，批准文号：国药准字H20030197，规格：1 mg）0.2 μg/（kg·min）， 丙 泊 酚2～4 mg/（kg·h）。A 组与C 组在手术开始时静脉注射酮咯酸氨丁三醇（生产厂家：山东新时代药业有限公司，批准文号：国药准字H20052634，规格：1 mL∶30 mg）15 mg。B 组与C 组麻醉诱导后给予0.5 μg/kg 负荷剂量的右美托咪定（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20090248，规格：2 mL∶200 μg）静脉泵注，10 min 后给予0.4 μg/（kg·h）右美托咪定静脉输注。术中严密监测，患儿生命体征及麻醉深度，并及时处理，手术结束前10 min 逐渐减量、停用七氟烷和瑞芬太尼；手术结束包扎后，

三组均在龟头及阴囊切口处涂抹达克罗宁胶浆（生产厂家：扬子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20041523，规格：10 mL∶0.1 g）后送入苏醒室；待患儿恢复自主呼吸及吞咽反射，意识恢复，能完成口头指令，潮气量6 mL/kg，停止吸氧5 min时血氧饱和度＞97%时拔除气管导管，观察1 h 后方可返回病房。

1.3 观察指标与判定标准

（1）术中血流动力学。在手术开始即刻（T0）、手术开始30 min（T1）、苏醒时（T2），分别记录三组心率（heart rate，HR）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）。（2）手术情况，包括手术时间、术中出血量及术中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼使用剂量。（3）术后1、24、48 h 的疼痛与镇静评分。使用加拿大东安大略儿童医院镇痛量表（Children's Hospital of Eastern Ontario pain scale，CHEOPS）及麻醉苏醒期躁动评分系统（anesthesia recovery agitation scoring system，Watcha） 评 估。CHEOPS 评分：包含哭闹（1～3 分）、面部表情（0～2 分）、语言（0～2 分）、躯干反应（1～2 分）、触摸伤口表现（1～2 分）、腿部反应（1～2 分）共6 项行为，总分13 分，得分越高疼痛越严重[9]；Watcha 评分标准：镇静1 分，哭、能安抚2 分，哭、不能安抚3 分，激惹、大叫4 分[10]。（4）实验室指标。于术后1、24、48 h 采集患儿外周肘静脉血3～4 mL，3 500 r/min 离心10 min（离心半径8 cm）得到上层清液，即血清，保存于-20 ℃冰箱内，采用放射免疫法（上海碧云天生物技术有限公司提供的试剂盒）检测血清皮质醇（cortisol，Cor），高效液相色谱法（上海钰森生物技术有限公司提供的试剂盒）检测血清肾上腺素（epinephrine，E），葡萄糖氧化酶法（美国贝克曼库尔特有限公司提供的试剂盒）血清检测血糖（blood glucose，Glu）。（5）用药安全性：记录三组呼吸抑制、呕吐、肌颤、嗜睡、幻觉、瘙痒、局部组织水肿等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

用SPSS 23.0 软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组多时间点比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t 检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验（理论频数＜5 时采用连续校正χ2检验）。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较

A 组 年 龄4～12 岁， 平 均（8.63±1.57） 岁；体 重14～38 kg， 平 均（24.83±4.09）kg。B 组 年龄4～12 岁， 平 均（8.55±1.63） 岁； 体 重14～37 kg， 平 均（24.19±4.02）kg。C 组 年 龄3～12 岁，平均（8.40±1.60）岁；体重14～36 kg，平均（24.10±3.98）kg。三组基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 三组术中血流动力学比较

三 组HR、MAP 在T0～T2时 呈 先 降 低 后 升 高趋 势（F时间=139.501，P时间＜0.001；F时间=64.063，P时间＜0.001），C 组T1、T2时HR、MAP 均 低 于A 组与B 组（P＜0.05），三组HR、MAP 组间比较差异有统计学意义（F组间=7.886，P组间＜0.001；F组间=6.261，P组间=0.002），但三组组间与时间并无明显交互效应（F交互=0.147、1.291，P交互=0.964、0.273），见表1。

表1 三组术中HR、MAP比较（±s）

表1 三组术中HR、MAP比较（±s）

*与本组T0 比较，P＜0.05；#与本组T2 比较，P＜0.05；△与C 组比较，P＜0.05。

组别 HR（次/min）MAP（mmHg）T0 T1 T2 T0 T1 T2 A 组（n=40） 97.25±7.93 81.79±8.06*△ 86.89±8.11*#△ 78.12±5.07 72.24±4.19*△ 74.20±4.05*#△B 组（n=40） 98.46±8.06 82.36±7.39*△ 87.44±8.47*#△ 78.36±5.19 72.49±4.30*△ 75.39±4.18*#△C 组（n=40） 95.36±7.22 78.26±6.96* 83.43±6.85*# 78.03±5.36 70.06±4.39* 72.09±4.13*#

2.3 三组手术情况比较

A 组手术时间30～40 min，平均（34.49±3.69）min；术中出血量1～2 mL，平均（1.40±0.29）mL。B 组手术时间31～42 min，平均（35.13±3.71）min；术中出血量1～2 mL，平均（1.37±0.28）mL。C 组手术时间30～41 min，平均（34.78±3.55）min；术中出血量1～2 mL，平均（1.38±0.27）mL。三组手术时间与术中出血量比较，差异均无统计学意义（F=0.308、0.119，P=0.735、0.888）。C 组术中丙泊酚使用剂量均明显低于A 组与B 组（P＜0.05）；三组术中芬太尼、瑞芬太尼使用剂量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组术中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼使用剂量比较（±s）

表2 三组术中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼使用剂量比较（±s）

*与C 组比较，P＜0.05。

组别 丙泊酚（mg） 芬太尼（μg） 瑞芬太尼（μg）A 组（n=40） 127.59±12.09* 100.61±11.93 299.46±45.83 B 组（n=40） 124.27±11.48* 98.35±10.47 295.12±44.20 C 组（n=40） 113.19±10.35 97.93±11.05 290.48±47.13 F 值 17.722 0.667 0.386 P 值 ＜0.001 0.515 0.681

2.4 三组术后疼痛与镇静评分比较

三组术后CHEOPS、Watcha 评分组间与时间均存在交互效应（F交互=3.144、3.463，P交互=0.015、0.009）；三组术后24 h CHEOPS、Watcha 评分均高于术后1 h，术后48 h 均低于术后24 h（P＜0.05），C 组术后1、24 h CHEOPS、Watcha 评分均低于A 组与B 组（P＜0.05）。见表3。

表3 三组术后CHEOPS、Watcha评分比较[分，（±s）]

表3 三组术后CHEOPS、Watcha评分比较[分，（±s）]

注：CHEOPS，F组间=20.961，P组间＜0.001；F时间=322.307，P时间＜0.001。Watcha，F组间=19.640，P组间＜0.001；F时间=26.493，P时间＜0.001。*与本组T0 比较，P＜0.05；#与本组T2 比较，P＜0.05；△与C 组比较，P＜0.05。

组别 CHEOPS 评分Watcha 评分术后1 h 术后24 h 术后48 h 术后1 h 术后24 h 术后48 h A 组（n=40） 4.88±0.83△ 7.09±1.12*△ 4.22±0.89*# 2.41±0.57△ 2.59±0.52*△ 2.01±0.49*#B 组（n=40） 5.12±0.90△ 7.51±1.05*△ 4.29±0.85*# 2.50±0.55△ 2.69±0.53*△ 2.06±0.50*#C 组（n=40） 4.05±0.80 6.50±1.01* 4.10±0.81# 1.92±0.40 2.19±0.51* 1.98±0.45#

2.5 三组术后实验室指标比较

三组术后Cor、E 水平组间与时间均交互效应（F交互=2.507，P交互=0.042；F交互=15.441，P交互＜0.001）；三组术后24、48 h Cor、E 水平均低于术后1 h，术后48 h 水平均低于术后24 h（P＜0.05），C 组 术 后1、24 h Cor、E 水 平 均 低 于A 组 与B 组（P＜0.05）；三组Glu 水平在术后1、24、48 h 呈下降趋势（P＜0.05），C 组术后1、24 h Glu 水平均低于A 组与B 组（P＜0.05），但三组Glu 水平组间与时间无交互效应（F交互=1.230，P交互=0.298）。见表4。

表4 三组术后Cor、E、Glu水平比较（±s）

表4 三组术后Cor、E、Glu水平比较（±s）

注：Cor，F组间=12.251，P组间＜0.001；F时间=65.780，P时间＜0.001。E，F组间=83.173，P组间＜0.001；F时间=564.003，P时间＜0.001。Glu，F组间=6.990，P组间=0.001；F时间=103.021，P时间＜0.001。*与本组T0 比较，P＜0.05；#与本组T2 比较，P＜0.05；△与C 组比较，P＜0.05。

组别 Cor（ng/mL）E（pg/mL）术后1 h 术后24 h 术后48 h 术后1 h 术后24 h 术后48 h A 组（n=40） 161.18±27.91△ 147.39±25.36*△ 118.24±24.18*# 64.25±11.09△ 51.33±7.94*△ 25.49±5.44*#B 组（n=40） 159.65±28.44△ 145.87±26.28*△ 117.39±25.12*# 62.69±10.28△ 50.29±8.41*△ 25.02±4.91*#C 组（n=40） 140.82±20.56 126.36±23.11* 116.54±21.71*# 49.09±9.25 32.93±6.27* 23.49±4.38*#组别 Glu（mmol/L）术后1 h 术后24 h 术后48 h A 组（n=40） 7.38±0.51△ 6.88±0.57*△ 6.29±0.63*#B 组（n=40） 7.33±0.51△ 6.81±0.53*△ 6.24±0.60*#C 组（n=40） 7.10±0.49 6.47±0.51* 6.22±0.59*#

2.6 三组不良反应发生情况比较

三组均未出现呼吸抑制、肌颤、幻觉等严重不良反应，但出现数例低血压、恶心及嗜睡。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 三组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

因阴茎神经分布密集，对手术刺激反应敏感，小儿隐匿性阴茎术需要围手术期有效镇痛，虽然骶管阻滞是小儿脐以下手术麻醉的研究热点，但由于定位穿刺困难，加之小儿配合度低，其临床应用有所受限[11]。静吸复合全麻时给予安全且有效的静脉镇痛药物方案，是小儿泌尿外科面临的难题。酮咯酸氨丁三醇是非选择性环氧化酶抑制剂，可通过影响神经物质合成及活性，抑制伤害性刺激向背根传导过程，实现镇痛，同时，还能抑制前列腺素产生，减轻手术炎症及水肿，在2～16 岁儿童急性疼痛或术后镇痛中均可应用[12]。有研究指出，酮咯酸氨丁三醇对小儿术中镇静及镇痛效果良好，可减少苏醒期躁动，维持术后血流动力学稳定[13]。右美托咪定作用于中枢神经系统，通过抑制去甲肾上腺素释放，发挥抗交感作用，减轻术中应激反应，并抑制突触前膜超极化，减少P 物质释放，达到镇痛效果，联合酮咯酸氨丁三醇可提升镇痛效果，减少术中阿片类药物使用剂量，提升麻醉安全性，且有利于降低手术刺激导致的应激反应，应用效果显著[14]。达克罗宁胶浆作为局部麻醉药物，具有穿透性强、作用持久等优点，是气管插管、内镜检查的辅助用药[15]。近年研究发现，达克罗宁胶浆在小儿龟头与冠状沟吸收迅速，且能分次涂抹，在小儿泌尿外科术后镇痛中发挥一定优势[16]。基于上述理论与试验基础，本研究制定局部涂抹达克罗宁联合静脉输注右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇的多模式镇痛方案，以期在小儿隐匿性阴茎术获得满意的镇痛效果，取得一定成果。

研究发现，右美托咪定与阿片类药物与血液中的不同部分相互作用，可能产生协同抗应激及镇痛的效果，与吗啡联合应用时甚至能减少吗啡使用剂量，降低吗啡的负面作用[17]。酮咯酸氨丁三醇则被认为具有良好的阿片类药物保护作用，可达到与标准阿片类药物相同或更高的单剂量镇痛效果，与右美托咪定联合使用镇痛效果良好，可减少其他麻醉药物的使用剂量[18]。本研究中，应用右美托咪定+酮咯酸氨丁三醇+达克罗宁胶浆镇痛的C 组，术中丙泊酚使用剂量明显低于行酮咯酸氨丁三醇+达克罗宁胶浆镇痛的A 组及行右美托咪定+达克罗宁胶浆镇痛的B 组（P＜0.05），提示C 组的多模式镇痛方案术中镇痛效果更佳，可减少丙泊酚用量，有利于降低丙泊酚对呼吸系统、心脏及循环系统等的影响。酮咯酸氨丁三醇的使用安全性一直是临床关注的焦点，长期、高剂量使用时将增加出血风险，可引起肾功能不全、血小板功能下降等严重事件，但小剂量使用不良反应不明显[19]。本研究中，A 组与C 组酮咯酸氨丁三醇剂量为15 mg 的小剂量，也未出现大出血等严重事件，三组发生数例低血压、恶心及嗜睡反应，不良反应总发生率分别为12.50%、12.50%、5.00%，组间差异无统计学意义（P＞0.05），且其中低血压为一过性低血压，均恢复正常，提示右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇联合达克罗宁的多模式镇痛方案不良反应少，安全性良好。

另外，三组HR、MAP 在T0～T2呈先降低后升高趋势（P＜0.05），C 组T1、T2时HR、MAP 均低于A 组与B 组（P＜0.05），但3 组重复测量方差分析显示并无明显交互作用，提示三组术中血流动力学波动均相对稳定，3 种镇痛方案均能抵抗术中应激反应，改善血流动力学紊乱。术后应激反应检查也显示，三组术后血清Cor、E 水平逐渐降低（P＜0.05），而C 组患儿术后1、24 h Cor、E 水平均低于A 组与B 组（P＜0.05），提示C 组多模式镇痛更有利于减轻应激反应，对患儿术后康复更有利。考虑该结果与酮咯酸氨丁三醇是一种带高电荷化合物，血浆中99%与白蛋白结合，不仅起效时间快，半衰期为6.5 h，可提供较长时间的镇痛、抗应激作用[20]；联合右美托咪定的镇静镇痛作用，可使患儿术中达到满意的麻醉深度，降低手术刺激对机体的影响，减轻围手术期应激反应[21]；术毕局部涂抹达克罗宁胶浆还能进一步减轻局部疼痛，缓解疼痛刺激造成的应激[22]。

小儿隐匿性阴茎术患儿可因术后留置尿管刺激、切口疼痛等的影响，术后出现躁动不安、发脾气、注意力缺陷等表现，难以镇静，无法依从医护指令及监护人的指导[23-24]。本研究发现，三组术后CHEOPS、Watcha 评分先升高后降低（P＜0.05），且C 组术后1、24 h CHEOPS、Watcha 评分均低于A 组与B 组（P＜0.05），提示局部涂抹达克罗宁联合静脉输注右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇的多模式镇痛更有利于术后镇痛、镇静，可能与该多模式镇痛方案镇痛效果好，能显著降低术后应激反应，使患儿处于相对镇静的状态有关[25]。

综上所述，局部涂抹达克罗宁联合静脉输注右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇的多模式镇痛应用于小儿隐匿性阴茎术的镇痛效果良好，术中可维持血流动力学稳定，并减少丙泊酚用量，减轻术后应激反应，减少患儿术后躁动，亦具有良好安全性。