原发性肺球孢子菌病1例

高美玲，戴威，桂再欢，全多多，林慧，李慧莹，戴元荣

温州医科大学附属第二医院育英儿童医院，浙江 温州 325035，1.呼吸内科；2.神经康复科；3.病理科

球孢子菌病，也被称为山谷热，是由粗球孢子菌或波萨达斯球孢子菌引起的真菌感染性疾病，约40%的病例可出现临床症状，最常见的表现为局限性的肺部感染[1]，约1%的患者可发生播散性感染影响全身多个器官系统，包括皮肤、淋巴结、骨骼和中枢神经系统等[2]。球孢子菌病在我国较为罕见，近5年国内仅报道8例，均为输入性病例。温州医科大学附属第二医院育英儿童医院发现1例经CT引导下肺穿刺活检提示肺球孢子菌病的病例，该病例无国外旅居史，现将该病例的临床表现、实验室检查、影像学表现及诊治经过报告如下。

1 病例资料

患者，男，53 岁，2022 年9 月27 日于外院体检行胸部CT检查发现右肺上叶实性结节，大小约 29 mm×11 mm，并可见分叶、胸膜凹陷征象（图1A、图1B），无明显不适。2022年10月9日患者前往温州医科大学附属第二医院育英儿童医院门诊完善相关检查，部分结果如下：血常规无异常，细胞角蛋白19片段3.46 ng/mL，其余肿瘤标志物未见异常，隐球菌抗原阴性，结核感染T细胞检测阴性，CRP、降钙素原未见升高，予左氧氟沙星针0.5 g/d经验性抗感染治疗，同时行胸部增强CT检查，结果提示该病灶动脉期呈轻度强化，静脉期稍减退（图1C、图1D）。根据患者增强CT特征，考虑炎性结节，继续抗感染治疗。1个月后复查胸部CT提示右肺上叶结节较前增大（图1E、图1F）。为明确结节性质，于2022年11月23日行CT引导下肺穿刺活检术，术后病理结果显示：慢性肉芽肿性炎，灶区多核巨细胞反应，六胺银染色（+），见圆而大菌体，内可见孢子（图2），考虑为肺球孢子菌病。免疫组化结果显示：TTF-1（肺泡上皮+），NapsinA（肺泡上皮+），Ki-67（约15%+），CK5/6（-），CD68（组织细胞+），CD163（组织细胞+）。为排除球孢子菌脑膜炎，行腰椎穿刺术，测脑脊液压力130 mmH2O（1 mmH2O=9.78 Pa）。脑脊液常规检查显示：外观无色清晰，白细胞计数2.0×106/L， 红细胞计数0× 106/L，潘台式试验阴性，糖半定量3.660 mmol/L，氯化物122 mmol/L，蛋白定量 0.48 g/L，隐球菌抗原阴性，TORCH均阴性，细菌、真菌、抗酸杆菌均未找到。结合病理结果，诊断“原发性肺球孢子菌病”，予氟康唑胶囊450 mg/d口服抗真菌治疗。2023年3月1日复查胸部CT提示：右肺上叶病灶较前明显缩小，大小约24 mm×5 mm（图1G、图1H）。患者持续抗真菌治疗6个月后复查CT提示病灶与2023年3月1日相仿，病情稳定，予停药，并定期随访。

图1 患者胸部CT扫描图片

图2 右上肺组织病理学结果

2 讨论

球孢子菌病是一种地方性流行病，致病菌存在于西半球干燥、干旱的土壤中，患病人群主要限于居住或经过流行地区的人[3]。具体流行区域包括美国西南部、墨西哥北部以及南美洲部分地区[4]。我国非球孢子菌病流行区域，病例数较少，大多数病例为输入病例，然而，LIANG等[5]对1958—2017年中国地区发生的球孢子菌病病例进行回顾性分析，发现38例中有16例没有流行地区旅行史，其原因可能是受球孢子菌污染的进口货物致使非疫区人群直接感染，亦有可能有少量球孢子菌在中国部分区域生存[6]。本例患者亦无国外旅居史，是否存在其他可能的感染源，或者球孢子菌是否来源于当地，目前尚不清楚。临床工作者应考虑到球孢子菌病发生在目前已确定的流行区之外的可能性。

球孢子菌包括粗球孢子菌和波萨达斯球孢子菌两种，是典型的双相真菌，它们以菌丝体的形式在湿润土壤中生长，当土壤逐渐干燥时，菌丝可断离并产生关节孢子并随风尘播散[6]。球孢子菌病主要通过吸入关节孢子获得[5]，因此以肺部感染最多见，包括原发性肺球孢子菌病、慢性进行性肺球孢子菌病以及播散性球孢子菌病[7]。肺球孢子菌病从接触到出现症状的潜伏期一般为1～3周，其临床表现因患者免疫状态和吸入的孢子数量不同而差异较大，大部分原发性肺球孢子菌病患者无临床症状，或表现为与流感、肺炎难以区分的呼吸道症状，极少数的患者症状持续加重，出现胸腔积液、脓胸甚至急性呼吸窘迫综合征，成为慢性进行性肺球孢子菌病。约1%的患者可出现播散性感染，常见的播散部位为中枢神经系统、皮肤、骨骼和关节，极少部分病例也可出现内脏器官、生殖器官的播散[8]。糖尿病、HIV感染、器官移植、化疗、长期使用免疫调节药物等免疫抑制患者是球孢子菌病的易感人群，且这部分患者更易出现播散性感染[9]。本例患者并非免疫抑制人群，考虑我国非此病流行地区，人群普遍易感可能。

球孢子菌病非特异性实验室标志物主要为血嗜酸性粒细胞，在25%～30%的病例中，外周血白细胞分类可见嗜酸性粒细胞增多，这一特征有助于区分肺球孢子菌病和细菌性肺炎[10]，但本例患者嗜酸性粒细胞无增多。特异性血清学抗体检测是目前流行地区最常用的诊断方法，但抗体的出现可能滞后于发病数周，在病程早期或者HIV感染等免疫抑制状态人群中易出现假阴性结果[11]。抗原检测可能有助于在疾病的早期检测球孢子菌，特别是在免疫功能低下的患者中敏感性较高[1]。近期有研究发现，联合检测球孢子菌抗原和抗体可以提高诊断敏感性和特异性[12]。我国处于非流行区域，这两类方法目前并未开展起来。我国肺球孢子菌病的明确诊断大多依靠肺穿刺或手术病理，镜下典型表现为坏死性肉芽肿性炎，可见体积大而圆的球状菌体，直径30～100 μm，部分菌体内见内生孢子。宏基因组测序（metagenomic next-generation sequencing,mNGS）对病原体核酸进行高通量测序，可以一次性快速检测出几乎所有已知的病原体，具有很高的敏感性和特异性，目前国内已有球孢子菌病报道通过mNGS确诊[13]，提示mNGS可作为球孢子菌病早期诊断方法。

指南建议对免疫功能正常的由球孢子菌引起的无症状肺结节患者不进行治疗，而对于合并糖尿病、HIV感染等免疫功能受损患者，或存在广泛肺部受累及播散性感染的球孢子菌病患者需要积极抗真菌治疗[14]。目前临床上使用的治疗药物包括唑类和两性霉素B，原发性肺球孢子菌病通常使用氟康唑（≥400 mg/d）或伊曲康唑（200 mg 2～4次/d）作为一线治疗方案，根据患者病情治疗时间为3～6个月或更长[8，14]。本例患者无临床症状，但病灶在随访过程中增大，因此对于免疫功能正常患者，即使已确诊由球孢子菌引起的无症状性肺结节，仍需密切随访，对病灶进展者需积极抗真菌治疗。

本例患者首次发现肺结节，经验性抗感染治疗后短期随访发现病灶增大，立即行肺穿刺活检，结合病理结果诊断为肺球孢子菌病，经氟康唑抗真菌治疗后病灶明显缩小。球孢子菌病无特异性临床表现，极易与社区获得性肺炎、肺结核以及肺癌等疾病相混淆，当经验性治疗无效时及时行肺穿刺活检能够协助诊断。随着国际间交流日趋频繁，球孢子菌病发生在流行地区以外的可能性不断增加，临床工作者应提高对球孢子菌病的识别能力。