迟发型遗传性血栓性血小板减少性紫癜1例

方玮玥，姚荣欣

温州医科大学附属第二医院 血液科，浙江 温州 325027

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是由血管性血友病因子裂解蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13, ADAMTS13）活性缺乏导致微血管血栓形成，从而引起溶血性贫血、血小板减少、发热、心脑肾等脏器功能障碍的一类血栓性微血管病变。根据不同的ADAMTS13缺乏机制，将TTP分为遗传性TTP（cTTP）及获得性TTP（iTTP）两种[1]。大部分cTTP患者从儿童期开始起病，少部分直到成年才发病，中老年发病的cTTP更为少见[2]。温州医科大学附属第二医院血液科收治了1例老年发病的cTTP患者，现报告如下。

1 病例资料

患者，男，73岁，因“神志改变伴皮肤黄染1个月”于2022年5月21日入院。患者1个月前开始出现神志改变，表现为反应迟钝、嗜睡，伴皮肤眼白发黄，未予处理，后皮肤黄染程度加重，尿色加深，遂至我院就诊。急诊血常规：白细胞计数5.41×109/L， 嗜中性粒细胞比率0.687，血红蛋白91 g/L（↓），血小板计数23×109/L（↓）；血生化：总胆红素108.7 μmol/L（↑），间接胆红素101.4 μmol/L（↑），肌酐110.5 μmol/L（↑）；以“溶血性贫血，血小板减少，高胆红素脑病可能”收住我科。既往史：1型糖尿病，慢性肾功能不全，2019年起多次脑梗死病史（遗留口齿不清），父母非近亲婚配。发现血小板减少8年，曾有输血小板史，2018年至我院完善骨髓常规提示骨髓巨核细胞产板功能欠佳，考虑免疫性血小板减少症。2021年4月因“黄疸伴血小板减少”入院，再次复查骨髓穿刺提示产板巨核细胞少见，考虑Evans综合征。

入院查体：体温37.6 ℃，脉搏100次/min，呼吸19次/min，血压150/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）， 嗜睡，反应迟钝，口齿含糊，对答部分切题，双侧瞳孔大小正常，对光反射稍迟钝，皮肤巩膜黄染，右眼睑可见瘀斑，浅表淋巴结未及肿大，心肺听诊无殊，腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及，四肢可见活动，病理征未引出。入科后辅助检查血常规：白细胞计数4.31×109/L，血红蛋白76 g/L（↓），血小板15× 109/L（↓），网织红细胞计数123×109/L （↑）；外周血涂片提示易见红细胞碎片；CRP 9.17 mg/L；血生化：直接胆红素7.6 μmol/L（↑），间接胆红素94.2 μmol/L（↑），血肌酐121.6 μmol/L （↑），乳酸脱氢酶666 U/L（↑）；Coombs试验阴性；凝血常规均正常；抗磷脂抗体及狼疮抗凝物均正 常；自身免疫系列抗核抗体弱阳性，其他未见异常；CEA 7.59 ng/mL（↑），神经元特异性烯醇化酶 17.8 ng/mL（↑），细胞角蛋白19片段3.87 ng/mL（↑），其余肿瘤标志物在正常范围；头颅MR提示左侧顶叶侧脑室旁、小脑蚓部及左侧小脑新发腔梗灶。

患者入院后予地塞米松针10 mg qd静滴免疫抑制治疗。2022年5月27日回报ADAMTS13活性＜1%（frets-vwf73法，参考值70%～120%），检测到抑制物滴度0.89 BU（参考值0～0.6 BU），考虑为iTTP，立即转至重症监护室行血浆置换。于5 月28 日行1 870 mL的血浆置换，5月29日输注新鲜冰冻血浆140 mL后，继续予地塞米松针10 mg qd静滴。5月30日复查血常规血小板恢复至117×109/L。遂转回我科，复查血小板185×109/L，乳酸脱氢酶353 U/L，复查ADAMTS13活性为17.3%，抑制物滴度＜0.6 BU，考虑病情好转于6月6日出院。出院后予地塞米松片10.5 mg qm口服。

出院后患者定期随访。2022年6月23日门诊复查血小板为23×109/L（↓），于6月24日再次住院。入院后查血常规白细胞计数9.31×109/L，血红蛋白95 g/L（↓），血小板29×109/L（↓）；血生化：直接胆红素7.6 μmol/L（↑），间接胆红素27.6 μmol/L （↑），乳酸脱氢酶559 U/L（↑）。送检TTP基因，并于6月25日予利妥昔单抗700 mg免疫抑制治疗。 6月29日复查血小板为17×109/L（↓），再次转重症医学科行血浆置换（6月30日1 970 mL，7月2日1 490 mL，7月5日2 050 mL）。7月7日复查血常规血小板为173×109/L，乳酸脱氢酶269 U/L，遂转我科。7月8日再次予700 mg利妥昔单抗针治疗。7月10日患者出现肺部感染，予暂停利妥昔单抗针治疗，后因感染反复先后予多种抗生素抗感染，期间血小板降至56×109/L（↓）。7月21日患者基因检测回报为chr9：136321272 c.3650T＞C纯合错义变异，诊断为cTTP，于7月22日开始多次输注新鲜冰冻血浆（7月22日450 mL，7月31日360 mL，8月2日260 mL，8月13日570 mL），血小板恢复至85×109/L，8月16日出院。出院后患者根据血小板变化情况定期输注新鲜冰冻血浆，输注后血小板均有恢复。末次至本院输注时间为2023年2月，末次血小板为120×109/L。 2023年3月5日患者因重症肺炎死亡。

2 讨论

TTP是一种少见的、严重的微血管血栓性疾病，大部分患者发病急骤，少部分患者隐匿起病。该疾病典型的临床表现包括：血小板减少相关性出血、溶血性贫血、神经精神症状、肾脏损害及发热，被称为“五联征”[3]。临床上以五联征为表现发病的患者相对少见，且部分患者的临床症状非同时出现，因此容易与免疫性血小板减少性紫癜、Evans综合征等疾病混淆[4]。

根据发病机制TTP被分为cTTP和iTTP。绝大部分患者为iTTP，可继发于肿瘤、感染、自身免疫性疾病等。cTTP发生率在TTP中占5%[1]，发病高峰包括新生儿期和妊娠期，极少数患者中老年发病[4]。 2011年日本报道了43例cTTP，其中15岁以下发病的患者男女比例大致一致，15～45 岁期间发病的15 例患者均为女性，9 例与妊娠相关，45 岁以上发病的患者为3 例男性[5]。C3178T错义突变能够导致ADAMTS13第1 060位的色氨酸被精氨酸取代（p.R1060W），CAMILLERI等[6]研究显示，在一组成人发病的cTTP中C3178T突变占比大于11%，且未在儿童发病的cTTP中发现，因此认为该突变可能是成人迟发型cTTP的发病因素。在此类患者中，ADAMTS13活性的缺失不足以引起TTP的急性发作，仍需妊娠、抗ADAMTS13抗体或其他未知因素驱动诱导TTP发生。此外，有研究[7]提出，机体可能仅需少量的ADAMTSl3便足以裂解超大血管性血友病因子（ULVWF），当机体受到外界环境因素的刺激，引起血管内皮细胞损伤，释放出大量的UL-VWF时，机体内的ADAMTSl3就无法完全裂解UL-VWF，导致微血栓形成，这或许是某些cTTP患者直到成年才发病的原因。

本例患者首次检测ADAMTS13活性＜1%，且抑制物（特异性以及非特异性抗体）滴度0.89 BU，血浆置换及输新鲜冰冻血浆后患者ADAMTS13活性恢复至大于10%，抑制物滴度＜0.6 BU，当时曾诊断为iTTP，由于患者TTP反复发作，后完善基因检测，证实患者存在c.3650T＞C纯合突变，且该患者后续予以输注新鲜冰冻血浆后血小板即可恢复，综合考虑后最终诊断为迟发型cTTP，抑制物滴度升高需考虑存在假阳性可能。2023年有研究对5例cTTP进行临床分析，其中2例也曾检出AMDAMTS13自身抗体阳性，后经复测验证为阴性[8]。此外，在体外试验中，血清血红蛋白对ADAMTS13活性有抑制作用，TTP急性发作时严重溶血可能导致ADAMTS13抑制物检测假阳性结果[9]。因此仅靠抑制物检测诊断iTTP仍需谨 慎，还需结合患者基因以及临床反应等综合判断，对于cTTP患者即使在缓解期ADAMTS13仍持续偏低，而iTTP患者ADAMTS13水平在缓解期能够得以恢复。

本例患者二代测序基因检测结果提示为c.3650T＞C纯合突变，该突变是指ADAMTS13基因编码区第3 650号核苷酸由胸腺嘧啶变异为胞嘧啶，导致第1 217号氨基酸由异亮氨酸变为苏氨酸。2019年浙江大学医学院附属儿童医院报道了1 例出生 2 d发病的cTTP患儿，经基因检查明确为ADAMTS13基因c.3650T＞C（p.I1217T）纯合突变，cTTP诊断明确，后经血浆置换及换血后病情好转[10]。PARK等[11]报道1例在一条等位基因上c.330+1G＞A的剪接突变和另一条等位基因上的c.3650T＞C错义突变的杂合子突变导致cTTP并发烟雾病。MISE等[12]报道1例长期随访的cTTP患者，基因检测提示为杂合子突变，包括从父亲处获得的c.T3650C错义突变及从母亲处获得的c.G2723A错义突变。

cTTP主要的治疗手段是血浆输注。此外，关于重组ADAMTS13的临床研究正在进行中。BAX930是一种人重组AMADTS13蛋白，多中心一期研究对BAX930在15例cTTP患者中的应用进行了分析，结果表明BAX930在体内具有药效学活性，且药代动力学特征与血浆输注相当[13]。BAX930的三期前瞻随机开放性研究（NCT03393975）预计在2023年11月初步完成，该研究共纳入了57例cTTP患者，旨在观察BAX930的预防及治疗作用。

目前对于cTTP的机制还有许多未解之谜。由于cTTP发生率不高，症状不典型，常规实验室检测特异性低，ADAMTS13活性、抑制物及基因的检测未广泛开展，导致部分患者诊疗延误。因此如何及时而准确地识别此类患者仍是临床工作的难点。