ABO血型对达比加群酯治疗非瓣膜性房颤效果的影响

乔琛琛, 梁云龙

(安徽省蚌埠市第一人民医院 心血管内科, 安徽 蚌埠, 233000)

目前临床上用于预防血栓栓塞的抗凝药物分为静脉用药和口服用药。静脉制剂使用方法较复杂, 故不便于患者院外长期应用。传统抗凝药华法林虽价格便宜但需长期监测凝血功能,且药效受较多因素干扰。新型口服抗凝药物(NOACs)无需监测凝血功能,且固定口服剂量使用较方便,可作为非瓣膜性房颤抗凝治疗的新选择[1]。其中达比加群酯为直接凝血酶抑制剂,虽然口服达比加群酯不需常规监测凝血功能,但因其特异逆转药物Idarucizumab价格昂贵,在中国尚未上市,且国外也仅在危及生命或不受控制的大出血或患者需要紧急手术的情况下才批准应用。抗凝药物通用逆转剂Ciraparantag(原PER977)目前正在开发中,所以在特殊情况下仍需要对患者进行监测[2], 较好的达比加群酯监测凝血实验为稀释凝血酶时间(dTT)、蝰蛇毒凝血时间(ECT), 但由于不同试剂和凝血仪的组合,不同实验室结果可能各不相同,技术的复杂性使达比加群酯药物浓度监测在日常实践中难以实现[3-4], 因此日常工作中仍需要通过监测一些常规凝血功能指标来预测其使用剂量及抗凝程度。本研究分析ABO血型不同的非瓣膜性房颤患者应用达比加群酯治疗前后凝血功能指标变化情况,以期为房颤临床抗凝治疗的安全性提供保障。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年7月—2022年7月收治的100例非瓣膜性房颤患者为研究对象,所有房颤患者均有ABO血型记录。本研究经过蚌埠市第一人民医院伦理委员会审核备案。纳入标准: ① 经动态心电图或心电图证实为房颤者; ② 经心脏彩超排除瓣膜性心脏病者; ③ 非瓣膜病性心房颤动脑卒中危险度(CHADS2)评分≥2 分,且房颤抗凝出血风险(HASBLED)评分<3分; ④ 患者既往未进行规范抗凝治疗,无抗凝治疗禁忌证,血常规、凝血功能均在正常参考范围内; ⑤ 患者及家属均知晓本研究。排除标准: ① 对所使用的药物过敏者; ② 瓣膜性心脏病者; ③ 甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、肝肾功能异常、严重肺部疾病者; ④ 6个月内有脑卒中史、外科手术史者; ⑤ 妊娠期或哺乳期女性; ⑥ 不能配合治疗或中途退出者。

1.2 方法

采用试管法检测ABO血型,通过正定型(血清试验)和反定型(细胞试验)进行准确鉴定。根据不同血型将房颤患者分为O型组(n=50)和非O型组(n=50)。2组均给予达比加群酯胶囊(南京正大天晴药业集团,国药准字 H20203098, 110 mg/粒)餐后口服, 110 mg/次, 2次/d。

1.3 观察指标

详细记录入组患者年龄、性别、吸烟史、既往高血压和糖尿病病史、CHADS2评分。入院次日清晨空腹抽取静脉血2 mL和10 mL, 2 h内送检验科检测ABO血型和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、空腹血糖 (FBS),并检测肝功能、甲状腺功能等指标,同时行超声心动图检查排除瓣膜性心脏病。治疗前及治疗3个月,采集患者空腹静脉血,测定凝血相关指标。采用相应的试剂盒按照说明书在希森美康全自动血凝仪上采用凝固法测定活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、国际标准化比值(INR),并采用乳胶颗粒增强免疫比浊法测定血管性血友病因子(vWF)、凝固法测定凝血因子Ⅷ和发色底物法测定蛋白C。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 19.0 统计学软件进行处理,符合正态分布的计量资料采用均值±标准差表示,组间比较采用t检验。不符合正态分布的计量资料采用M(P25,P75)表示,组间比较采用秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组基线资料比较

2组房颤患者年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、左心室射血分数(LVEF)、HDL-C、TG、TC、LDL-C、UA、Cr、FBS、CHADS2评分、用药情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组房颤患者一般资料比较[n(%)][M(P25, P75)]

2.2 治疗前后2组凝血指标水平变化情况比较

治疗前, 2组房颤患者vWF及蛋白C活性比较,差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后, 2组房颤患者vWF及蛋白C活性比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前, 2组APTT比较,差异无统计学意义(P>0.05), 但治疗后2组APTT差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前及治疗后, 2组组间PT、INR、TT、凝血因子Ⅷ比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后所有凝血相关指标与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者凝血指标水平变化情况比较[M(P25, P75)]

3 讨 论

近年来ABO血型系统与血栓类疾病关系的研究[5-7]日益增多。JANG A等[8]发现,血型与房颤患者的主要不良心血管事件(MACE)相关,因此推测不同血型可能会通过影响凝血、炎症因子进而干扰达比加群酯的抗凝效果,尤其在消化道溃疡、脑出血病史以及外科术后房颤患者进行抗凝治疗时,可能通过血型测定来预测临床抗凝治疗风险,并降低频繁监测凝血功能的费用。

ABO血型基因位于人类第9号染色体,存在23个与凝血因子相关的单核苷酸多态性,其中包括vWF和凝血因子Ⅷ相关的等位基因,故推断血型与血栓性疾病的联系可能由vWF、凝血因子Ⅷ、蛋白C系统活性等因素所致。vWF是一种多聚体糖蛋白,止血初期, vWF与凝血因子Ⅷ结合形成复合物,从而保护维持其生物学活性,调节血液中凝血因子Ⅷ的水平。vWF和凝血因子Ⅷ减少会导致出血性疾病的发生,反之两者增高则是血栓性疾病的危险因素。关于vWF的研究[9]发现,非O型血人群的血浆vWF含量较O型血明显增高,但具体机制尚无确切结论。ABO血型系统中所含有的糖基转移酶可降解血管性血友病因子降解酶(ADAMTS13), 而后者又是降解vWF的主要蛋白酶。O型血人群中不含有糖基转移酶, ADAMTS13水平增高导致降解vWF增多,因此导致不同血型人群的血浆vWF含量存在差异。有研究[10]认为, vWF在胰酶处理后存在A、B抗原结构, 0型血存在抗A、抗B抗体,导致vWF空间构象发生改变进而引起vWF含量的下降。本研究发现,房颤患者中的O型血人群血浆vWF含量低于非O型血患者,与上述研究结论一致。此外,血栓性疾病与抗凝血调节系统有关,蛋白C系统是人体调节凝血的一种重要途径,蛋白C需经凝血酶转变成活化的蛋白C才能发挥抗凝作用,这一过程需要血栓调节蛋白、蛋白S及多种凝血因子参与,调控机制复杂。本研究发现,房颤患者中O型血人群血浆蛋白C含量明显高于非O型,故推测其可能为非O型血人群易发生血栓性疾病的原因之一,但不同血型所致的蛋白C含量差异机制尚需进一步研究,推测可能与不同血型人群血浆凝血因子含量差异有关。

达比加群酯作为新型口服抗凝药物不需监测凝血功能,但一些临床特殊情况如消化道或颅内出血、肾功能异常、慢性肝病凝血功能异常、需急诊手术、疑似药物使用过量等除外。目前监测达比加群酯活性较可靠的指标是dTT和ECT[11]。但dTT及ECT尚未标准化,且国内尚无相应试剂,无法在医院常规实验室中开展,因此评价现有常规凝血功能试验,以预测达比加群酯所致的出血等不良事件的发生及评估在特殊情况下的使用剂量具有更多的临床实践意义。INR为华法林治疗公认监测指标,研究[12]发现,非O血型需要更高剂量的华法林去维持2～3的INR标准,但本研究未发现血型对INR的影响。研究[13]发现,在常规凝血试验中, PT对达比加群酯相对不敏感, TT非常敏感, APTT是中间的敏感性, APTT作为凝血常规中的一项指标,简单易获取,且可重复性高。近期有研究[14]发现,达比加群酯浓度与APTT之间的相关性为中等至良好(R2=0.43～0.69),既往实验亦证明,若服用达比加群酯后APTT在正常范围内,则提示其血药浓度较低,而延长的APTT则提示其血药浓度在正常治疗浓度或超过正常治疗浓度,而当APTT延长超过正常范围上限的2倍时,出血风险明显增高。APTT不仅与凝血系统密切相关,还与炎症及患者预后有关[15-17], 因此在特殊情况下, APTT具有一定参考。本研究亦发现,应用达比加群酯治疗后APTT明显延长,且O型血人群APTT延长时间更明显,故推测对于O型血患者,应用达比加群酯治疗时更易警惕出血事件的发生。达比加群酯为凝血酶抑制剂可抑制凝血酶与血栓调节蛋白结合形成复合物,使蛋白C活化受阻,从而使蛋白C活性下降[18]。AUNGRAHEETA R等[19]发现,在蛋白C缺乏血浆中,达比加群酯仍可有效抑制凝血酶活性。同时达比加群酯明显抑制了与凝血酶相应的内源性凝血级联反应,导致凝血因子Ⅷ活化受阻,凝血因子Ⅷ活性下降,与本研究结果一致。本研究进一步发现,蛋白C活性的下降在O型血人群中更显著,凝血因子Ⅷ活性的下降则在不同血型患者中无显著差异,推测O型血人群在应用达比加群酯时更易有出血风险。本研究显示,凝血因子Ⅷ活性在不同血型患者中差异均无统计学意义,这与其他学者的实验结论不符,推测可能由于蛋白C活性下降后,活化的蛋白C对凝血因子Ⅷ的降解作用减弱,导致凝血因子Ⅷ的下降差异减小。

达比加群酯除了抗凝作用以外,还具有抑制炎性细胞因子、趋化因子以及黏附分子表达的作用,从而抑制血管炎症及导致内皮功能障碍,减缓动脉粥样硬化斑块形成[20-21]。vWF主要通过保护维持凝血因子Ⅷ参与内源性凝血过程。本研究发现,应用达比加群酯治疗房颤患者后,其vWF活性明显下降,且在O型血人群中更明显,推测达比加群酯可抑制vWF诱导的血管炎症,而血管炎症的减轻又降低了vWF活性,从而形成良性循环,且这种良性循环在O型血人群中作用更为明显,但考虑到vWF因子是通过保护凝血因子Ⅷ参与凝血过程,故vWF自身水平的下降是否会增加O型血人群的出血风险,尚需进一步研究论证。

本研究局限性在于达比加群酯会影响实验室凝血敏感指标的检测,有时会岀现假阳性结果,本实验虽在患者服药前及停药5 d后测定相关指标,但仍可能存在药物干扰检测结果的情况,为排除药物对测试结果的影响,可先使用DOAC-Stop对患者血浆进行处理,从而得出更加准确客观的结果。但鉴于经费有限,本研究未使用该试剂。目前实现血型对达比加群酯治疗房颤效果的预测价值是一项非常复杂的任务,建议继续在该领域进行深入研究。