小胶质细胞在帕金森病中的双向作用：神经保护和疾病恶化

王 霞 黄 浪 项宗勤 牟 斌 曹海红 刘振华 唐北沙，3 刘 勇

1 华南理工大学附属第二医院神经免疫与健康实验室，广州市第一人民医院（广东广州 510180）

2 中南大学湘雅医院神经内科（湖南长沙 410008）

3 南华大学附属第一医院脑疾病多组学研究中心、神经内科（湖南衡阳 421000）

图片摘要：小胶质细胞在帕金森病中的异质性包括但不仅限于对抗疾病（Against disease）和促进疾病（Disease accelerative）的作用。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大神经退行性疾病，在50岁以下的人群中不常见，随着年龄的增长发病率逐渐增加，在85岁至89岁之间达到发病高峰［1］。PD在男性中更常见，男女的发病比例为1.4∶1.0［1］，在65岁及以上人群中，每年每10万人中就有160人新患PD［2］。PD的病理特征是黑质致密部（substantia nigra compacta，SNc）的多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡以及路易小体（Lewy body）的聚集，路易小体是由α-突触核蛋白错误折叠组成的神经元包涵体［3］。随着疾病的进展，路易小体的聚集不仅影响大脑边缘和新皮质区域，还影响其他区域的非多巴胺能神经元［4］。此外，中枢神经系统外的神经元如肠系膜系统中的神经元也随着PD进展而恶化［5］。

PD的主要运动症状为静息性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势不稳定等；而非运动症状包括认知能力下降（痴呆）、嗅觉功能障碍、精神异常（抑郁、冷漠、焦虑）、便秘、睡眠障碍及疲惫等，PD的非运动症状通常表现在运动症状出现之前［3，6］。由于PD患者症状表现的复杂性，有约10%的患者早期被诊断为其他疾病［7］。DA转运-单光子发射计算机断层扫描（DATSPECT）、结构磁共振成像（MRI）、磁共振扩散加权成像（MR-DWI）和基因检测常被用于PD的临床诊断［5］。由于大约有90%的PD患者存在嗅觉减退或嗅觉缺失，临床检查中常用到宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT）或嗅探棒测试进行嗅觉功能测试［8］。

PD的主要起因是多巴胺能神经元的进行性病变，导致释放到纹状体的DA水平逐渐降低。目前对于PD的常见治疗方法主要采用左旋多巴来替代DA［3］或使用DA受体激动剂［5］，而这些对症治疗的方法均无法减缓疾病的进程。随着神经退行性病变的进展和临床症状逐渐加重，治疗效果会逐渐减弱［9］。PD的运动症状通常出现在疾病的晚期，即当50%的多巴胺能神经元丢失后，患者才会出现运动障碍［10］。因此，寻找早期生物标志物以及在疾病的前驱期靶向分子损伤和炎症表型进行干预非常重要。现在已知潜在的生物标志物是由小胶质细胞释放到胞外的细胞因子［11］，而在PD患者的大脑中显示存在受损和过度激活的小胶质细胞，PD进展可能是由死亡神经元和小胶质细胞状态之间的恶性循环驱动的，通过氧化应激、自噬和自噬功能障碍、突触核蛋白积累和促炎因子释放［11］。因此，认识小胶质细胞在PD中的多面性，研究清楚小胶质细胞异质性的具体细节，对今后PD的研究和治疗具有重要的意义。

1 PD 的病因

PD发病的原因十分复杂，既包括环境因素，也有遗传因素。环境因素如经常接触杀虫剂、缺乏运动、头部受伤和压力等情况［12］。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）中毒的人与PD具有相同的症状［13］。农村环境中接触较多的除草剂和农药暴露也与PD的发病风险有关［14］。遗传因素中包括常染色体显性的PD基因突变如编码α-突触核蛋白（SNCA）和富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的突变均能引起线粒体的功能障碍［15］。SNCA突变的患者大脑中呈现路易小体的聚集和多巴胺能神经元的变性坏死［16］。LRRK2突变常见的变异有G2019S、R1441C、R1441G和R1441H，这些突变通过影响囊泡运输、细胞骨架功能、蛋白质合成和溶酶体系统等生理功能，从而导致DA神经元的死亡［17］。而常染色体隐性的PD基因突变如Parkin、PTEN诱导激酶1（PINK1）和DJ-1编码的蛋白质参与了线粒体通路。DJ-1、PINK1和Parkin基因突变会损害线粒体的呼吸链，线粒体膜电位减少，氧自由基增加，从而使黑质DA神经元发生损伤坏死，最终出现临床症状［18-19］。线粒体自噬对于维持线粒体的整体质量和稳态具有重要的作用，可选择性的清除多余或损伤的线粒体［20］。PINK1、Parkin和LRRK2等基因的突变可导致线粒体的自噬异常，稳态受到破坏，进而促使多巴胺能神经元变性，最终导致PD的发生［21-23］。

2 PD 的分子机制

PD的发病机制包括α-突触核蛋白聚集（alpha synuclein，α-syn）、氧化应激、铁死亡、线粒体功能障碍、神经炎症和肠道失调等［5］。α-syn定位于细胞质、线粒体和细胞核，在突触囊泡动力学、细胞内运输和线粒体功能中发挥作用［24］。α-syn在可溶性单体形成低聚物时具有神经毒性，这些低聚物结合成微小的原纤维，最终形成较大的、不可溶的原纤维［25］。在生理条件下，自由基或活性氧（reactive oxygen species，ROS）在宿主防御、基因转录、突触可塑性调节和细胞凋亡等方面发挥重要作用［26］。然而，当ROS超过细胞抗氧化活性时，就会发生氧化应激。细胞毒性物质在神经元中累积，最终导致蛋白质崩溃、酶衰竭、脂质分解和细胞死亡［27］。另外，异常的铁代谢和严重的脂质过氧化可触发铁死亡，可导致氧化应激和细胞死亡［28］，研究显示铁死亡也参与了PD的DA神经元死亡［29］。线粒体功能障碍在PD的发病机制中也起着重要的作用，大部分DA神经元坏死由钙离子的调节启动，线粒体内钙离子的持续性超载可使机体更易患PD［30］。线粒体复合物I作为线粒体电子传递链中最大的复合物，位于线粒体呼吸链的起始端，提供了40% 的质子泵，是ATP合成的主要场所［31］。研究显示PD患者的线粒体复合物I在SNc中大量减少［32］，线粒体复合物I的功能异常导致SNc中DA神经元退变。此外，大量研究显示在PD患者死后的大脑中存在神经炎症相关损伤［33-34］。在PD患者中，活化的小胶质细胞密集分布于中脑和壳核，与DA转运体配体活性降低相关［35］。最后，肠道菌群在神经系统疾病中的作用已经获得了越来越大的关注，肠-脑微生物群信号包括中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴［5］。动物实验也证实α-syn病理可沿肠-脑轴扩散，向肠壁注射α-syn可引起中枢神经系统的病理改变［36］。上述PD的发病机制之间并非独立存在，可相互影响，这导致了PD疾病的进展具有多因素和复杂性。

3 PD 的治疗策略

目前对PD的治疗主要为对症治疗，左旋多巴（L-DOPA）是多巴胺的前体，几乎所有PD患者在疾病进展过程中都使用左旋多巴进行多巴胺替代治疗。尽管左旋多巴是PD治疗的“金标准”，并且能够显著缓解PD的症状，但随着疾病的进展，晚期PD患者会产生左旋多巴诱导的运动障碍（LID）［37］。多巴胺受体激动剂也作为PD治疗的选择，纹状体棘神经元具有两种DA受体，靶向D2受体家族的激动剂如麦角生物碱溴隐碱能激活5-羟色胺（5-HT），但它与心脏瓣膜纤维化和胸膜肺纤维化有关，这引起了重要的安全问题［5，38］，相比之下，非麦角碱类药物则不存在这个问题［38］。多巴胺受体激动剂的半衰期虽然比左旋多巴长，但它们的总体效果却不如左旋多巴，而且更容易引起嗜睡和冲动控制障碍［39］。由于左旋多巴在外周代谢过程中，儿茶酚-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）可将药物甲基化，抑制COMT可改善左旋多巴的生物利用度和半衰期，因此COMT抑制剂联合左旋多巴常用于PD患者的一线治疗方案［40］。单胺氧化酶B（monoamine oxidase type B，MAO-B）抑制剂也可有效改善PD患者的运动和非运动症状［41］。上述针对DA能治疗虽然对缓解PD的症状有显著的效果，但却仍然不能阻止疾病的进程，且无法避免药物带来的毒副作用，因此，寻求非DA能靶点是格外重要的。本文将重点关注大脑中的小胶质细胞在PD中可能扮演的角色，探讨小胶质细胞对干预PD进展的可能性。

4 小胶质细胞概述

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，约占大脑所有细胞的12%，有一定的异质性［42-43］，发挥对大脑的先天免疫监视及维持中枢神经系统内稳态的作用［44］。体内谱系追踪研究证实，成年小胶质细胞起源于胚胎第8天之前出现的由卵黄囊产生的原始髓系祖细胞［45］。小胶质细胞既能在生理上发挥稳态维持作用，也能在疾病中发挥促进疾病发展的作用。小胶质细胞分泌营养因子促进神经前体细胞增殖、成神经细胞迁移和神经元分化，参与成年海马神经元发生的生理过程［46］；小胶质细胞释放的脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF），调节突触可塑性和树突棘密度［47］；小胶质细胞通过促进程序性细胞死亡和在不引起炎症的情况下清除凋亡的神经元和胶质细胞参与大脑发育过程［48］。小胶质细胞通过其细胞突起不断巡视脑实质，对急性和慢性损伤、神经退行性病变或生理衰老产生的病理信号迅速做出反应［49］，但在某些病理条件下或衰老进程中，其维持稳态和吞噬的功能会受到抑制［50-51］。

近几十年来，关于小胶质细胞的研究取得了较大的进展，但一直受到如“静息vs激活”和“M1 vs M2”等二分法的限制。例如过去研究者们将小胶质细胞对损伤的反应通常称为“激活”，包括迁移或扩展到受损部位、细胞增殖、吞噬和产生可溶性分子［52］。这种对小胶质细胞好与坏的二元分类方法与近年来阐明的小胶质细胞在发育、可塑性、衰老和疾病中的广泛状态和功能出现了不一致［53］。小胶质细胞现在被认为是健康成熟大脑中最具活力的细胞，这一开创性的发现促使人们将“静息”的小胶质细胞重新描述为surveying［54-55］，并提出了小胶质细胞从不静止的概念。事实上小胶质细胞总是活跃的，即使在健康状况下，小胶质细胞也保持着动态活动，持续监测周围环境，根据不同的环境变化，其不断地对中枢神经系统做出反应。近期研究发现，小胶质细胞突起的动态活动在神经活动降低的时候明显增加，以及其应对急性损伤反应能力增强，这种神经活动的降低包括了麻醉和睡眠状态，这提示小胶质细胞的动态活动及功能会根据机体状态的改变而做出调整［56-58］。

值得注意的是，已有研究在大脑中观察到小胶质细胞的空间异质性，不仅在密度和功能标记方面，而且在转录组谱方面［59-60］。此外，小胶质细胞的表型变化，包括形态、蛋白质组学特征和行为的改变均显示与疾病的进展相关［61-62］。小胶质细胞表型的空间异质性和对年龄相关变化的区域恢复力表明，神经退行性疾病的空间模式可能与局部小胶质细胞的表型有关［63］。衰老大脑中的小胶质细胞分支减少，减少了它们的监视区域，这可能导致稳态功能受损［64-67］。而患病大脑中的小胶质细胞形态也随疾病的空间位置和阶段而变化。小胶质细胞形态的多样性可归因于病理环境的强度和持续时间［68］，但也可能与小胶质细胞对不同刺激的不同反应有关［69］。因此，在应对创伤、损伤、感染、疾病和其他挑战时，小胶质细胞的反应不能简单用“静息和激活”来描述。

全基因组关联研究提示，许多中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默病（AD）、PD、精神分裂症、自闭症和多发性硬化症（MS）等的很多风险基因均是由小胶质细胞表达的，提示靶向小胶质细胞有望为众多神经精神相关疾病的治疗提供新的思路［70-72］。尽管在过去的几十年里，人们做出了巨大的努力来描述这些神经退行性疾病的特征，但关于小胶质细胞在神经退行性疾病中的功能仍有待阐明。希望未来技术和工具的快速发展将带领我们去探索更多未知的领域。活体脑细胞成像、单细胞转录组学和蛋白质组学的进展，以及更尖端的载体操纵小胶质细胞功能状态的工具的出现，将促进该领域的快速发展［73］。

5 小胶质细胞在帕金森病样模型的研究

由于帕金森病的特征是SNc的DA神经元退行性病变，因此针对帕金森病的研究大部分集中在神经元的选择性丢失，以确定神经保护的靶点。然而关于神经胶质细胞在PD发病机制中的作用的研究较少，有研究显示包括小胶质细胞和星形胶质细胞在内的神经胶质细胞可能通过失去正常的内稳态功能或者单独获得神经毒性功能而促进PD的发病［74-75］。很多PD相关研究显示了小胶质细胞的增生，同时强调了神经炎症在PD中可能的重要作用［76］。PD相关的动物模型研究通过病理实验强调了小胶质细胞的吞噬作用，并认为一些小胶质细胞在PD病程的晚期仍然具有其吞噬功能，然而这种吞噬标记未必与其吞噬能力相关［77］。已有证据显示，小胶质细胞的形态变化只能说明其细胞受损，进而不能执行其固有的功能［78］。由于对多余的有害物质的清除对保持中枢神经系统的功能是至关重要的，小胶质细胞的吞噬和降解失调可能在PD的发病机制中起关键作用，下文将介绍在几种不同PD模型中小胶质细胞的研究情况。

5.1 神经毒素模型

1982年，一群吸毒成瘾者在注射合成海洛因后，出现了PD患者常见的症状，这为PD的潜在机制提供了线索，而该药物成分为1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）。MPTP在大脑中代谢生成的1-甲基-4-苯基吡啶阳离子（MPP+）通过抑制线粒体呼吸链机制复合体1，可作为神经元细胞死亡的高效启动剂，从而损害黑质致密部的多巴胺能神经元，导致典型的PD症状［13，79］。MPTP模型已被广泛应用于研究PD，在MPTP诱导的PD小鼠模型研究发现，SNc中的小胶质细胞数量增加和形态改变先于多巴胺能神经元的减少［80］。当观察到嗅觉功能障碍等非运动症状时，可以检测到SNc中早期的小胶质细胞激活［81］。在予以MPTP诱导建模后，用米诺环素可显著降低小胶质细胞的激活率、胞外IL-1β的水平及多巴胺能神经元的死亡率。米诺环素治疗还降低了MPTP诱导的小胶质细胞激活关键酶iNOS和NADPH-氧化酶活性（两种酶都可介导小胶质细胞的神经毒性）以及促炎因子TNF-α的水平［82-83］。在啮齿动物MPTP急性诱导的PD模型中，给予急性剂量MPTP后小鼠的SNc中出现早期和短暂的反应性小胶质细胞，且出现在神经元发生损失之前，在MPTP毒素暴露后的几周内逐渐消失［84］。灵长类动物MPTP研究发现，在MPTP注射1年后，其SNc的反应性小胶质细胞仍然存在［85］。

在多巴胺能神经元-小胶质细胞共培养的研究中，在给予鱼藤酮治疗时显示，与IFN-γ受体缺陷小胶质细胞相比，野生型的小胶质细胞多巴胺能神经元丢失更多。在另一项大鼠的研究中，鱼藤酮与LPS一起通过小胶质细胞介导的NADPH氧化酶激活和ROS释放，引发神经退行性病变［86］。另外，在6-羟多巴胺（6-OHDA）模型中，在SNc或纹状体注射6-OHDA显示能强烈诱导小胶质细胞的激活，且根据6-OHDA注射的部位的不同，小胶质细胞的激活被描述为DA神经元退化的早期、中期和晚期［87］。经纹状体注射6-OHDA后，组织学上可检测到反应性的小胶质细胞［87］。上述在基于神经毒素模型的研究显示，DA神经元损失过程中存在小胶质细胞的早期和持久激活，而小胶质细胞在其中的具体作用机制和功能都需要进一步的研究。

5.2 α-突触核蛋白模型

α-syn是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，在PD的发病机制中起着重要作用，α-syn基因的增殖或突变与家族性PD密切相关［88］。在PD的发病进程中，α-syn从可溶性的纤维复合物逐渐转变为不可溶性的纤维复合物，可能是通过中间可溶性的寡聚物形式导致神经元功能障碍［89］。大量研究以α-syn为基础开发的模型试图复制在PD患者中观察到的α-syn病变。这些模型包括野生型人α-syn或A53T突变人α-syn的过表达，以及在DA神经元中过表达截断的人α-syn［90-93］。负责编码α-syn的SNCA基因的重复、三倍复制和点突变（A30P、A53T、E46K、H50Q和G51D）导致常染色体显性形式的PD［11］。SNCA的小鼠模型中包括α-syn、人α-syn过表达和插入人α-syn点突变。已知给与α-syn和α-syn 过表达处理均可产生小胶质细胞ROS、TNF-α、IL-1β、COX2、iNOS的表达升高［94］。LPS在过表达人源A53T突变α-syn的转基因小鼠中诱导了持续的小胶质细胞增生、炎症分子的产生和黑质纹状体神经元的进行性变性，但在野生型α-syn小鼠中没有，这表明小胶质细胞在介导PD的慢性变性中累加了神经炎症和α-syn诱导的细胞损伤［95］。此外，对α-syn过表达的小鼠和灵长类动物的研究证明，无论是否出现DA神经元的变性，都显示出激活的小胶质细胞的表型［96-97］。虽然这些模型不能复制PD的主要特征，如进行性和严重的DA神经元损失和运动障碍，但极大地增强了对α-syn诱导的毒性的理解。

5.3 LRRK2模型

富亮氨酸重复激酶2（leucine rich repeat kinase 2，LRRK2）基因突变是PD最常见的病因，与高达3%的特发性PD病例和5%～15%的家族性PD病例相关［98］。G2019S LRRK2突变是显性遗传性PD最常见的突变，与激酶活性增加有关，具有G2019S LRRK2突变的PD患者的临床和病理表型几乎与特发性疾病难以区分［99］。携带LRRK2基因突变的细胞或小鼠为晚发性帕金森病中神经炎症和DA神经元变性之间的因果关系提供了直接证据，在病理条件下，LRRK2在活化的小胶质细胞中表达上调，而LRRK2的消除或抑制阻止了炎症反应，导致LPS后炎症细胞因子的产生减弱，NF-κB转录活性降低，小胶质细胞的形态激活、趋化和吞噬活性降低［100］。一项基于LRRK2突变的转基因小鼠模型的研究表明，抑制LRRK2可以通过阻止激活的小胶质细胞的招募和潜在的骨髓细胞浸润来防止DA神经元的丢失，而过表达LRRK2会导致神经元的损伤和加重神经炎症［77］。这些研究均暗示了LRRK2与小胶质细胞在PD 的进展中发挥着关键的作用，但是二者间的具体作用机制仍有待研究。

6 小胶质细胞在帕金森病中的保护作用

小胶质细胞介导的神经炎症在PD的发病机制中可能是一把双刃剑，在疾病的早期发挥神经保护作用，而在疾病后期则对PD的进展起着促进作用。在PD的早期阶段，小胶质细胞释放抗炎细胞因子如IL-10和转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、生长因子如胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、集落刺激因子1（colony-stimulating factor-1，CSF-1）、神经营养生长因子等，促进细胞碎片和错误折叠蛋白的吞噬和增强组织恢复和修复相关基因的表达［101-102］。小胶质细胞在PD中可通过分泌BDNF发挥其对DA神经元的保护功能，同时也可通过分泌有毒性的炎症因子导致神经元的死亡，小胶质细胞在PD进展中根据不同的时空以何种方式发挥其作用越来越受到研究者们的关注［77］。大脑不同区域的小胶质细胞对神经炎症刺激的反应不同，CD200是一种主要来源于神经元的抗炎蛋白，可作为抑制中脑小胶质细胞激活的局部线索。研究人员利用CD200缺陷小鼠系来分析CD200在调节中脑正常神经元-小胶质细胞稳态和在α-syn过表达模型中多巴胺能变性中的表型作用。在SNc注射rAAV-hSYN诱导的PD小鼠模型中，CD200-/-小鼠在SNc中比野生型小鼠表现出更多的多巴胺神经元损失。CD200融合蛋白激活CD200受体可减轻PD小鼠SNc的神经炎症和神经元死亡。这些发现表明，CD200对中脑稳态至关重要，并在控制与PD发病机制相关的小胶质细胞特性方面起着关键的局部调节作用［103］。

Smad3信号通路已被证明是小胶质细胞发育和稳态所必需的，并在调节小胶质细胞活性中发挥关键作用［104］。越来越多的研究表明Smad3通路通过抑制小胶质细胞激活和促炎/免疫反应参与TGF-β1在脑内的抗炎特性［105］。有研究利用SIS3（Smad3的特异性抑制剂，鼻内注射，每侧4 μg）和/或LPS（腹腔注射，1 mg/kg）对大鼠进行治疗，结果显示与对照大鼠相比，SIS3和LPS诱导大鼠有明显的行为缺陷和黑质纹状体多巴胺能神经退行性病变。SIS3和LPS均可诱导大鼠SNc中小胶质细胞的明显激活和促炎因子（IL-1β，IL-6，iNOS和ROS）水平的升高［106］。通过对Smad3信号通路的调控可能对小胶质细胞发挥对PD的保护作用具有一定的意义。虽然调节PD中关于小胶质细胞极化的分子机制目前正在研究中，但在很大程度上仍然未知。

7 小胶质细胞促进帕金森病的发展

在PD的早期阶段，小胶质细胞的促炎表型和抗炎表型共存，而在疾病进展的晚期，这种平衡慢慢偏向于促炎小胶质细胞的表型［77］。关于人的研究报告了在PD病人脑积液和血清中促炎因子和抑炎因子同时升高，这表明了在大脑中促炎型和抑炎型小胶质细胞可能共存，而小胶质细胞复杂的表型变化可能会促进PD病程的进展［107］。促炎小胶质细胞产生炎症因子和趋化因子，如TNF-α、白细胞介素IL-6、IL-1β、IL-12和趋化因子配体CCL2等，进一步促进PD的进展［102］。小胶质细胞来源的促炎因子已被证实可诱导DA神经元丢失，进而诱导炎性细胞向病变部位聚集，加重PD多巴胺能神经退行性病变［108］。这些小胶质细胞位于少数剩余的黑质DA神经元附近，表现出活化和吞噬细胞的特征形态，并且显示出人类白细胞抗原免疫反应性增加，一些小胶质细胞含有明显的吞噬神经黑色素（黑质DA神经元的特征色素）的证据［79］。α-syn可由神经元分泌，并被邻近细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞吞噬和降解，这有助于调节大脑中的α-syn的稳态［109］。在主要的脑细胞类型中，小胶质细胞在脑实质中对α-syn聚集物的降解率最高［110］。早期脑组织研究表明，SNc中的小胶质细胞上调，人类主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子表达升高，而在人类血清和脑脊液中，检测到IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-2、IL-18和IL-10等细胞因子浓度升高［11，111］。上述可见小胶质细胞在PD的进展中发挥着重要的促进作用，未来的研究关键在于如何在PD疾病的早期及早干预和最大程度让小胶质细胞发挥其有益的一面。

8 小 结

尽管目前对于探索PD发病机制和寻找最佳治疗方法的研究正在广泛开展，但是现有的治疗手段均不能阻止PD的疾病进程，且在疾病晚期难免带来一些副作用。当下关键的问题是，我们的研究不能仅局限于多巴胺能神经元的替代治疗，着眼于其他非靶向多巴胺神经元的机制的研究已迫在眉睫。此外，虽然现有的各种动物模型对于PD的研究起着重要的作用，不可否认的是我们仍缺乏接近PD病人生理上最真实的模型。小胶质细胞作为大脑中的常驻免疫细胞，对于大脑的先天免疫监视及维持中枢神经系统的稳态发挥重要的作用［44］，关于小胶质细胞在各类神经退行性疾病中在时间和空间上的作用细节，目前的研究尚不能完全阐释清楚。小胶质细胞在生命的不同阶段、中枢神经系统的不同区域、物种、性别和健康或疾病作出反应，展现出不同的状态和执行不同的功能［53］。同样，小胶质细胞是否仅作为促进疾病的角色参与PD也不清楚，在病理情况下，外周免疫细胞可能穿过血脑屏障参与PD的进展。对PD患者的脑组织、血清和脑脊液中的细胞因子进行评估，可能对小胶质细胞的致病因素提供线索［77］。靶向小胶质细胞活性以降低其神经毒性，同时保留其有益的神经保护作用，可能是开发有效治疗方法干预PD甚至其他相关神经退行性疾病的关键。