内镜下切开联合丝裂霉素C 注射治疗复发性食管良性狭窄的疗效评估

林逊汀 王 康 杨晓宁

厦门大学附属中山医院消化内科，厦门市消化疾病诊治中心（福建厦门 361004）

食管良性狭窄见于食管良性疾病如嗜酸性粒细胞食管炎、下食管括约环（Schatzki环）或继发于食管黏膜腐蚀性、放射性损伤及医源性因素如外科术后吻合口狭窄、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、硬化剂注射、光动力治疗后等。食管良性狭窄的症状主要表现为反复或持续性吞咽困难，长期存在可引起误吸、体质量减轻和营养不良等。目前内镜下扩张是食管良性狭窄的一线治疗方式，经扩张后标准内镜能通过狭窄部位（＞14 mm），但4周内再次出现狭窄，则定义为复发性食管狭窄（recurrent esophageal stricture）［1］。此类患者反复多次扩张治疗效果不佳，国内外指南推荐可选择内镜下切开或内镜下切开联合局部用药预防瘢痕增生［2-3］。丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）是从链霉菌中分离出的抗肿瘤抗生素，具有抑制成纤维细胞增殖及胶原沉积的作用，在儿童食管闭锁术后吻合口狭窄或儿童腐蚀性食管狭窄扩张后使用MMC局部涂抹预防再狭窄效果显著［4-5］。成年复发性食管狭窄在切开后局部注射MMC的安全性及疗效缺乏相关研究。本研究对43例行内镜下切开或内镜下切开联合MMC局部注射治疗患者的临床资料进行了回顾性分析，旨在初步评价其安全性及疗效。

1 资料与方法

1.1 病例选择

以2021年6月—2022年5月间在厦门大学附属中山医院消化内科接受内镜下切开或切开联合MMC局部注射治疗的食管良性狭窄患者为研究对象。分为切开组与切开联合丝裂霉素C注射组。纳入标准：（1）年龄18～70岁；（2）良性食管狭窄的患者，包括食管癌外科术后吻合口狭窄、ESD术后狭窄、腐蚀性损伤后食管狭窄等；（3）患者接受过3次及以上扩张治疗且符合复发性食管狭窄的定义，即最近1次治疗间歇吞咽困难症状缓解不能维持4周（2次扩张治疗间歇＜4周）；（4）Stooler吞咽困难分级3～4 级的患者。排除标准：（1）狭窄长度＞3 cm，或狭窄伴有扭曲或成角者；（2）多发性狭窄（狭窄段≥2处）者；（3）恶性狭窄者；（4）既往已接受过内镜下瘢痕切开、局部药物注射或支架置入的患者；（5）有全身疾病不能耐受操作者；（6）已知对MMC过敏者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，患者均在治疗前签署知情同意书。

1.2 主要器械

富士能 EG-760R电子胃镜、富士能EG-600治疗胃镜、南微医学一次性22G内窥镜用注射针，HOOK刀（奥林巴斯KD-620QR）、IT刀（奥林巴斯KD-611L），浙江海正注射用MMC（10 mg/支）。

1.3 方法

1.3.1 内镜下操作 术前完善血常规、凝血、生化及心电图等检查，评估麻醉风险，签署知情同意书；术前1周停用抗血小板、抗凝药，术前禁食8 h；在丙泊酚+咪达唑仑静脉麻醉下操作。术中取左侧卧位，二氧化碳注气，在心电及血氧监护下胃镜进镜至狭窄处，记录狭窄距门齿距离及狭窄直径；切开组沿食管长轴根据瘢痕厚度在一个或多个方位用IT刀或HOOK刀自浅入深，逐步切开瘢痕组织，直至暴露出肌层，内镜通过无阻力。切开+MMC组在上述切开治疗基础上，将MMC 10 mg溶于10 mL生理盐水（1 mg/mL），通过黏膜注射针于创面多点注射，确保药物注射至黏膜下层，避免注射至肌层；每点注射0.25 mL，每次治疗总量不超过2 mg。观察创面无渗血及穿孔后退出内镜。

图1 操作流程：内镜下切开联合MMC 局部注射治疗复发性食管良性狭窄

1.3.2 术后管理 术后给予静脉抑酸治疗，禁食24 h；术后12 h复查血常规，无发热、胸痛、腹痛、皮下气肿等症状或白细胞计数升高情况下，允许患者半流质饮食，如出现发热、白细胞计数增高给予抗感染治疗，必要时复查食管CT。进食后无特殊不适可安排出院，继续口服质子泵抑制剂治疗4周。

1.3.3 随访流程 2组患者在术后4周评估吞咽困难程度并复查胃镜，如吞咽困难评级≥2级或胃镜下狭窄仍＜14 mm，依照组别重复前次切开或切开联合MMC注射治疗后4周再行评估，至多重复2次进入随访流程。如吞咽困难评级为0、1级或镜下食管腔＞14 mm，则直接进入随访流程。随访时长1年，每4～8周门诊或电话随访，随访过程中按需治疗，如狭窄复发则常规行狭窄扩张治疗，记录随访期间吞咽困难缓解时长、扩张次数及扩张间隔时间。

1.4 观察指标

（1）狭窄位置：食道上段，距门齿以下15 cm；食道中段，距门齿15～40 cm；食道下段，距门齿40 cm以下。（2）狭窄长度：切开后内镜通过距离测算。（3）狭窄直径：以张开活检钳（5 mm）估算狭窄直径。（4）吞咽困难程度：程度按Stooler分级：0级：无症状，正常饮食；1级：偶尔发生不能吞咽某些固体食物；2级：能进半流质饮食，不能吞咽固体食物；3级：仅能进流质饮食，不能吞咽半固体食物；4级：不能进食任何固体或液体食物。（5）并发症：轻微并发症包括轻度至中度疼痛、发热、白细胞计数升高、创面延迟愈合；严重并发症：术中或术后出血、术中穿孔或术后穿孔、严重疼痛。

1.5 评价指标

（1）技术成功率：2组患者完成切开及MMC注射后胃镜顺利通过狭窄段，操作中无并发症出现所占比例；（2）狭窄缓解率：2组中切开或切开联合MMC注射后（≤3次）吞咽困难恢复至0或1级维持8周症状无复发所占比例；（3）狭窄缓解时间：2组中切开或切开联合MCC注射后（≤3次）后维持吞咽困难评分0或1级的时间；（4）狭窄复发率：随访过程中再次出现吞咽困难评级≥2级需行内镜下扩张治疗的比例；（5）狭窄复发后扩张次数及疗间隔时间：2组患者在随访期间因狭窄复发行探条或球囊扩张治疗次数及时间间隔。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，2组间比较采用t检验，计数资料以n（%）表示，2组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 入组情况

本研究共纳入43例患者，其中切开组25例，切开+MMC注射组18例。2组在年龄、性别、食管狭窄的位置、病因、治疗前狭窄长度、直径、既往扩张次数、吞咽困难评级比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 入组患者一般情况比较

2.2 治疗完成情况及并发症

2组患者均成功实施了切开或切开联合MMC治疗，过程顺利，2组患者均未出现出血、穿孔、严重疼痛等严重并发症，轻微并发症切开组8例，其中轻-中度疼痛4例、白细胞升高2例、发热2例；切开+MMC注射组6例，其中轻-中疼痛2例、白细胞升高2例、发热1例、创面延迟愈合伴溃疡形成1例，2组间轻微并发症比较差异无统计学意义（P＞0.05）。患者症状均经保守治疗后均缓解，创面溃疡者经加强抑酸、黏膜保护治疗后2周后复查胃镜溃疡已修复。

2.3 疗效评价

切开组治疗1次、2次、3次狭窄缓解率分别为76%、80%、88%，切开联合MMC注射治疗1次、2次、3次缓解率83%、94%、100%，2组患者经序贯治疗3次均能达到较高的缓解率，但无显著统计学差异（P=0.359）。2组患者均随访12个月，切开组缓解时长（4.1±1.6）月，切开+MCC注射组缓解时长为（6.2±1.4）月，组间比较差异有统计学意义（P=0.047）。切开组中狭窄复发7例，平均再行扩张（3.2±0.8）次，间隔为（4.3±0.8）月，切开+MCC注射组复发4例，平均再行扩张（2.1±0.5）次，间隔（5.8±1.4）月，2组复发率比较差异无统计学意义（P=0.294），2组间狭窄复发后扩张次数及疗间隔时间比较差异有统计学意义（P=0.019，P=0.033）。见表2。

表2 2组患者技术成功率、狭窄缓解率、并发症及预防狭窄复发效果的对比

3 讨 论

食管良性狭窄是临床常见病，主要病因有食管黏膜腐蚀性或放射性损伤继发性狭窄及食管癌术后吻合口狭窄、ESD术后狭窄等。近年来随着食管癌前病变及食管癌检出率的提高，早期食管癌ESD术后狭窄、进展期食管癌术后吻合口狭窄病例不断增多。内镜下探条或球囊扩张是治疗食管良性狭窄的一线治疗选择，但慢性复发性食管狭窄仅能通过扩张获得暂时缓解，反复多次的扩张可引起慢性炎症及纤维增生，促进瘢痕形成导致再狭窄，给患者造成了严重的身心及经济负担，是食管狭窄治疗的难点之一［6］。国内外指南推荐如果超过5次扩张仍不能维持狭窄通畅，可在内镜下切开或扩张基础上联合糖皮质激素局部注射，效果仍不佳者可采用金属支架置入。然而，有研究表明，内镜下扩张联合局部注射糖皮质激素并不能降低食管吻合口狭窄后重复扩张的频率及狭窄通畅时间，还可能增加念珠菌性食管炎的发生风险［7-8］。如何优化治疗手段，寻找新的延缓症状、降低复发的替代性治疗方法是亟需解决的问题［9］。

MMC是一种常用化学治疗药物，具有减少成纤维细胞增殖和胶原形成作用，临床上已应用于眼科和气管-喉病变的术后瘢痕形成的预防［10］。MMC治疗食管良性狭窄以儿科患者多见，一项系统综述纳入了24项使用MMC治疗食管狭窄的研究：包括1项随机对照试验（40例患者），3项前瞻性研究（44例患者），20例病例报告或小病例系列，其中17项研究仅纳入儿童患者，内镜下治疗后局部使用MMC对儿童食管腐蚀性损伤所致狭窄总体有效率高达94%［11］。MMC治疗成人食管狭窄报道较少，一项研究纳入25例复发性食管狭窄成人患者扩张联合MMC注射随访6个月，吞咽困难缓解时间为（4.88±1.66）月，优于单纯扩张，与扩张联合地塞米松局部注射相仿［12］；另一项纳入9例复杂性食管狭窄成人患者接受内镜下扩张或切开治疗后，使用MMC浸润纱布局部擦拭，随访4～12个月，重复扩张的需求从1.5次/月减少至0.39次/月，但平均吞咽困难评级没有显著改善［13］。2017年，Chiang等［14］报道了1例反复扩张多次复发性食管狭窄患者IT刀瘢痕切开后使用MMC浸润棉条涂抹后达到了长期缓解。受此启发，笔者推测狭窄切开后联合MMC注射可能具有更好的疗效。在本项回顾性研究中，切开联合MMC注射单次治疗缓解率83%，序贯3次治疗后缓解率可达100%，缓解时间达（6.2±1.4）月，优于既往报道内镜下扩张联合MMC注射的疗效。

目前MMC治疗食管狭窄的方法、剂量、频率等尚未达成共识。儿童食管腔小，狭窄瘢痕成分少，多选择扩张后MMC浸润棉布擦拭或微孔球囊喷洒；成人食管狭窄扩张治疗可能造成瘢痕的不均匀撕裂，而切开治疗优势在直视下进行，可直接清理瘢痕组织，切开层面较为光整有利于修复黏膜覆盖，在创面上多点注射，易使MMC均匀进入黏膜下层，减缓纤维瘢痕组织形成，本研究证实切开后注射狭窄缓解时间优于单纯切开可能与此有关。文献中报道MMC浓度0.1～1 mg/mL，高浓度MMC局部注射后局部坏死伴溃疡形成，严重者可造成迟发穿孔［15］。Law等［16］报道了1例食管癌术后吻合口狭窄患者单次扩张联合MMC注射后（0.5 mg/mL，总量2 mg）微穿孔渗漏引起胸颈部皮肤硬化和皮疹；Gusmon-Oliveira等［17］报道了探条扩张联合MMC注射治疗头颈部肿瘤术后食管狭窄，间隔3周连续治疗4次（0.75 mg/mL，总量3 mg），3例患者均出现剧烈颈部疼痛和溃疡形成。本研究中，采用高注射浓度但总量控制（1 mg/mL，总量2 mg），间隔4周至多重复2次，除1例创面形成溃疡延迟愈合外，并未出现严重并发症，提示MMC局部注射应同时关注浓度、注射总量及频次，避免并发症。

本研究有以下局限：（1）随访过程中未强制胃镜复查。慢性复发性食管狭窄治疗以减轻吞咽困难症状，避免狭窄复发为目标，本研究患者随访过程中部分患者达到了较长时间的缓解，复发者也减少再次扩张需求及时间间隔，表明狭窄改善和狭窄再发的减少，达到治疗目的，但如能定期复查评价狭窄直径这一客观指标，更具说服力。（2）随访时间不够长，延长随访时间能更好地评估瘢痕切开联合MMC注射的长期效果。（3）本研究为单中心回顾性设计，样本量小，结果尚需多中心、大样本的前瞻性随机对照研究进一步证实。

总之，本研究结果显示切开联合或不联合MMC局部注射治疗复发性食管狭窄均是安全的。与单纯切开相比，切开联合MMC局部注射治疗后虽不能显著提高缓解率，但可获得更长的症状缓解期，减少重复扩张需要和增加扩张时间间隔，对于预防复发有更好的效果，提高了患者生活质量，是治疗复发性食管良性狭窄的一种有希望的替代方法。