伴OP 的KOA 患者TKA 术前整体针联合运动处方临床应用的前瞻性研究及其对Wnt/β-catenin 通路的影响

郑伟坤 汤俊芬 林国伟

1 广州市第一人民医院南沙医院骨科（广东广州 511457）

2 广州市第一人民医院南沙医院神经内科（广东广州 511457）

3 广州市第一人民医院南沙医院中医科 （广东广州 511457）

骨质疏松症（osteoporosis，OP）和膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）均为老年人常见的、明显影响生活质量的骨关节退行性疾病，且临床上常见两者共病，关于两者间的联系目前尚无共识［1］。KOA进展至末期常需要行人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）以解决疼痛和功能问题，但TKA的康复问题一直是临床难题，也是决定手术成败的关键因素之一［2］，随术式、术后康复、假体设计的标准化，术中及术后因素对TKA手术效果影响的个体差异越来越小［3］。然而有研究显示，术前机体情况个体差异（如是否合并OP）对TKA手术效果的影响越来越明显［3-4］，术前“预康复”因而备受重视［5-6］。虽然国外已有TKA术前“预康复”共识［7］，但国内对这种康复方式研究尚少见相关循证学评价和中医学角度理论探索，且未见有针对伴OP的KOA患者TKA术前预康复的专项研究。笔者前期研究［8］显示，整体针疗法用于TKA术后可有效镇痛，与运动处方联用互为补充，效果确切。本研究将探索该联用方案在伴OP的KOA患者TKA术前预康复中应用的可行性、有效性其对Wnt/β-catenin通路的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以2021年5月—2022年4月于广州市第一人民医院南沙医院骨科住院治疗的TKA受者为研究对象。纳入标准：①符合KOA各诊断标准并分级为中重度骨性关节炎；②双能X线吸收法测量腰椎、股骨颈和全髋三个部位，骨密度T值≤2.5；③经规范保守治疗效果不佳，关节置换愿望强烈；④行初次单侧TKA手术，对侧症状较轻微。排除标准：①因其他病因如创伤性关节炎而行置换者；②并存其他引起关节严重疼痛或者功能障碍的疾病者；③并存严重认知障碍者；④依从性差，无法配合训练或中途退出者。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批件号：K-2021-036-02），所有患者均已签署知情同意书。

1.2 分组及干预

所有患者的围手术期处理均参考指南［2］进行，在此基础上，用随机区组设计，随机分为A、B、C3组：A组由医生、护士按共识行常规术前健康教育，包括常见问题及解决方案、康复计划等等。B组在A组基础上予术前运动处方3周；C组在A组基础上术前联用整体针疗法和运动处方3周。病例按随机数字表法随机入组，方法为：每位入组者用随机数字表获得随机数后，用随机数除以3，余数为0者为A组，余数为1者为B组，余数为3者为C组。模式化手术均由同一团队主刀医生完成。样本含量估算计算公式为n=φ2（∑Si2/g）/［∑（Xi-X）2/（g-1）］其中，n为样本含量，g为组数（3），Xi、Si为各组的均数与标准差（通过预实验获得），φ值由查表得到，样本含量用PASS软件估算，初步估算样本总量45例，每组所需样本含量15例左右。

1.3 整体针疗法

健侧上肢取“膝痛穴”，在平举手心向下体位下，取腕关节与肩关节连线中点、相当于肘关节曲池穴附近位置；健侧下肢取膝眼、梁丘、血海三穴；消毒后进针，得气后行平补平泻，留针10 min，5 min运针1次，每天2次，每周行隔日施针3 d，连续3周。

1.4 运动处方

①股四头肌力量训练：膝关节伸直位，股四头肌等长收缩和直腿抬高训练，每日总量300次；②踝泵训练，于坐或卧位，踝伸屈至极限，每次坚持、放松各5 s，每日总量100次；③关节活动度训练：于坐或卧位，膝伸屈至极限，每次坚持、放松各5 s，每日总量100次；④本体平衡训练，每天行滑步、跨步、半蹲、单腿站立训练，每次坚持、放松各1 min，每日总量60次；⑤步态锻炼，练习助行器平路及台阶行走，每日总量30 min；患者根据自身情况、在医护人员指导和督促下每日分组完成以上训练总量，共计3周。

1.5 评价指标

①患者一般情况（性别、年龄、手术部位等）；②术前3周、术前1天、术后8周视觉模拟疼痛评分（visual analogue scale，VAS，使用一条长约10 cm标有10个刻度的标尺，两端分别为“0”分端和“10”分端，0分表示无痛，10分代表难以忍受的最剧烈的疼痛，让患者自主描述打分，双人核查）；③术前3周、术前1天、术后8周膝关节活动度（range of motion，ROM，使用骨科专用量角器测量，完全伸直时记为0 °，记录屈曲最大角度，双人核查）。④术前3周、术前1天、术后8周美国特种外科医院膝关节功能评分（hospital for special surgery，HSS，其包括疼痛、功能、活动度、肌力、屈曲畸形、稳定性、减分项等方面，双人核查）；⑤术中关节液β连环蛋白（β-catenin）、基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）、重组人Dickkopf相关蛋白-1（DKK-1）含量。比较3组患者前述指标的组间差异。

1.6 关节液分析

术中打开关节囊时抽取关节液2 m L，以3 000 r/min速度离心，取其上清液，-80 ℃留用待测；按照试剂盒说明书采用ELISA法检测关节液β-catenin、MMP-13、DKK-1含量。

1.7 统计学处理

2 结 果

2.1 病例入组情况及基线对比

病例经筛选后，A组纳入15例，B组纳入18例，C组17例，各组患者基线条件对比差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。见表1。

表1 各组患者基线条件对比

2.2 术前1天组间比较

B、C组VAS均低于A组（均P＜0.05），C组VAS低于B组（P＜0.05）；B、C组ROM均高于A组（均P＜0.05），B、C组ROM组间差异无统计学意义；B、C组HSS均高于A组（均P＜0.05），C组HSS高于B组（P＜0.05）。见表2。

表2 术前1天VAS、ROM、VAS组间比较结果 （±s）

2.3 术后8周组间比较

B、C组VAS均低于A组（均P＜0.05），C组VAS低于B组（P＜0.05）；B、C组ROM均高于A组（均P＜0.05），B、C组ROM组间差异无统计学意义；B、C组HSS均高于A组（均P＜0.05），C组HSS高于B组（P＜0.05）。见表3。

表3 术后8周VAS、ROM、VAS组间比较结果 （±s）

2.4 术中关节液标志物含量

组间方差分析显示：B、C组β-catenin、MMP-13含量均小于A组，（均P＜0.05），C组β-catenin、MMP-13含量均小于B组（均P＜0.05）；B、C组DKK-1含量均大于A组（均P＜0.05），C组DKK-1含量大于B组（P＜0.05），详见表4。

表4 术中关节液β-catenin、MMP-13、DKK-1含量组间比较结果 （±s）

3 讨 论

OP属中医学中“骨萎、骨枯”范畴，病因复杂多样，但其主要表现均为骨量的逐步、进行性丢失［9］，可因“血瘀停滞”发展至“不通则痛”［10］。OP和KOA都是老年患者的多发病，虽然两者的关系尚未完全明确，但大多数学者［11-12］都认为二者存在相互影响的密切联系，针对伴OP的KOA患者，在行TKA治疗、康复时必须要考虑OP的影响。接受TKA的OP患者普遍年老体弱，骨密度低，平素可能较多存在骨性疼痛，术后在术区疼痛等进一步刺激下往往康复能力明显下降，术后康复依从性差，康复医嘱常难以顺利执行；高效的术前“预康复”已显示出对普通TKA术后康复重要作用［5-6，13］。术前预康复使患者通过训练提高了康复“储备”，与未进行预康复的患者相比，其在手术前膝关节功能水平明显提高，二者在手术后出现相同程度的功能下降，但曾行预康复的患者“康复储备”较多，可更快、更容易恢复功能［13］，另外，术前预康复可让患者更好地了解康复训练的重要性并提前适应，有效增强术后康复训练的依从性［14］，但关于伴OP的KOA患者，则未有相关研究。本研究中B、C组均进行了3周术前预康复训练，均较未采取该措施的A组获得术前疼痛改善、关节活动度增加和关节评分增加，即增加了伴OP的TKA受者的术前储备；而且这种正向作用一直持续到术后8周，显示术前标准化运动处方对伴OP的KOA患者TKA术后康复也有显著的促进作用。虽然本研究术前预康复的时间较短（3周），但仍达到改善功能的效果，可能与本研究日均运动量较大有关；而3组患者术后下床时间比较差异无统计学意义，可能是3组患者均被强化督促早期下地的结果。

伴OP的严重KOA患者在骨性疼痛刺激、关节畸形等不利条件下，患者术前训练意愿和效果往往较一般的KOA患者差，且需要长时间强化训练，研究指出，少于4周的术前训练效果常难达理想康复储备状态［15］，6～8周或更长时间方可获得理想的康复储备［15-16］。但长时间的术前锻炼准备既影响患者治疗依从性，也容易影响手术安排；OP患者骨质强度大大降低，高强度、长时间运动处方又有发生跌倒等意外甚至造成骨折等风险。目前KOA术前预训练的研究，尚少见针对疼痛的非药物治疗方法探讨，但若为了运动处方的顺利执行而过多使用镇痛药物又容易造成胃肠道、心血管相关药物不良反应。为此，笔者项目组进行了关于伴OP的KOA患者在接受TKA时康复“止痛”和“活动”这两种相互对立的治疗要求的专项探讨，并融合不同流派的针刺手法而形成本研究的“整体针刺”法。

王文远教授所创 “平衡针法”［17］为本研究整体针法之重要选穴来源依据，另据《素问》云：善用针者，从阴引阳，从阳引阴，以左治右，以右治左，以我知彼，以表知里，以观过与不及之理，见微得过，用之不殆［18］。文献报道针刺健侧肢体穴位，或外加功能锻炼，对膝关节病疼痛、功能改善、康复有积极作用［19-20］。另外，文献调研发现，针刺既在基础实验中对实验大鼠骨密度、骨代谢表现出明显的积极促进作用［21］，也在临床OP病例的应用中显示其养骨增髓、补益脾肾，可明显减轻OP者疼痛和改善功能［22］。据此，笔者以“巨刺”、“缪刺”法，于健肢取穴施针，调气血，导经络，并与患肢西医运动处方互相呼应，互为平衡，上下左右互治，浑如整体。针法有利于缓解患者TKA术前疼痛，显著提高其术后疼痛的耐受力；且与关节运动训练互为补充配合，明显提高患者术前康复功能储备，更快、更早地实现术后康复。本研究显示，C组患者在3周的标准化运动处方基础上引入了整体针协助术前预康复，术前、术后的镇痛均有明显优势，预康复时间较文献预估的时间明显缩短，并达到较好的预康复效果，术前、术后8周VAS均低于B组，并提高了相应时间点HSS评分，利于患者生活质量的进一步改善。本次研究结果提示，整体针可增加术前康复储备，进一步增强运动处方的正向预康复作用，用于术前预康复对伴OP的严重KOA患者有较好的应用前景和推广价值。

OP和KOA的患病机制均未完全明确，且都是目前骨科学的研究热点，研究显示两者均与Wnt/β-catenin通路密切相关［23-25］，β-catenin、MMPs、DKK-1是该通路中最重要的节点调节标志物，β-catenin、MMPs的增加代表该通路的激活，而DKK-1的增加代表该通路的抑制，反之亦然；但在OP和OA患者中，Wnt/β-catenin通路的调节表现出较大差异，甚至有报道显示其截然相反［26］，而在OP共病KOA患者中，该通路的调节则较少文献报道。本研究中，施行3周术前运动处方的B组、C组均较A组关节液β-catenin、MMP-13下降，DKK-1上升，且联用整体针的C组上述指标的变化较B组更为明显，显示整体针、运动处方对伴OP的KOA患者Wnt/β-catenin通路有显著的调节作用，而整体针也可能是通过该通路增强运动处方的预康复效应。

伴OP的KOA患者临床并不少见，既往研究一般为针对早中期患者或晚期患者TKA术后康复方法，本研究率先对伴OP的KOA者TKA术前中西医结合预康复方法进行总结和前瞻性临床数据分析，并对Wnt/β-catenin通路上β-catenin、MMP-13、DKK-1等重要通路环节标志物进行测量，目前国内尚未见对伴OP的KOA者TKA术前中西医结合预康复的同类报道，本研究在研究对象选择、康复时机选择、康复技术上均具有创新性，但本研究也有一定局限性，样本量较小，随访时间较短，客观检测指标较少，更深入的机制探讨尚需更大样本、更多时间点、更多指标的进一步研究。