血清CTRP1 和Gal-3 联合检测对急性胰腺炎患者预后的预测价值

梅烨君 周学斌 林 斌

急性胰腺炎（AP）是临床上较常见的急腹症[1]。在AP 发病过程中，胰腺内胰酶在多种因素作用下被激活而引起胰腺自身消化，导致胰腺出现水肿、出血甚至坏死等症状[2]。AP 的临床症状包括腹痛、恶心、呕吐、发烧和胰酶水平升高[3]。病情较轻的AP 患者多为胰腺水肿，具有自限性，3～5 d 内症状消失，预后较好；病情较严重的AP 患者可出现胰腺出血、坏死，常有全身性炎症反应或局部并发症，外周器官受累的患者可能会发生多器官功能障碍综合征（MODS）[4]。虽然重症急性胰腺炎（SAP）病例仅占AP 病例的10%～25%，但由于SAP 发病和进展迅速，故病死率高达20%～30%[5]。有研究报道，随着AP 治疗方法的改进，中国AP患者的总体发病率和病死率均有所下降，SAP 患者的发病率和病死率均已降至10%～20%[6]。早期准确评估病情对后续治疗、改善患者预后和降低病死率至关重要。AP 病情的评估主要依赖于各种量表的评分，该方法虽然直观，但耗时较长并要求患者配合，故难以做到动态、快速、早期评估病情[7]。 因此，寻找能够准确反映AP 患者病情及预测预后的生物标志物具有重要意义。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白1（CTRP1）是CTRP 超家族成员，有研究表明，CTRP1 在2 型糖尿病合并AP 患者的血清中呈高表达，可促进疾病发生和进展[8]。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是糖结合蛋白家族成员，其与病毒性心肌炎患者的病情严重程度呈正相关[9]。上述研究均表明CTRP1 和Gal-3 参与了炎症性疾病的进展。目前关于CTRP1、Gal-3 在AP 患者血清中的表达及对AP 患者预后的影响方面的研究报道较少，本研究就此进行了探讨，以期对AP 患者的诊疗和预后预测提供参考依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年3月至2021年3月大冶市人民医院收治的180 例AP 患者设为AP 组，另选择同期来院体检的180 名健康者设为对照组。收集2 组的年龄、性别、病因、急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分和改良CT 严重指数（MCTSI）评分等临床资料。

根据2012年亚特兰大分类和定义修订版[10]，将180 例AP 患者按疾病严重程度分为轻症组（n＝118）和重症组（n＝62）。患者治疗结束后随访5 周，根据预后情况将180例AP患者分为预后良好组（n＝152）和预后不良组（n＝28）。AP患者的纳入标准：（1）患者的诊断符合中国急性胰腺炎指南[11]中的AP诊断标准，即通过CT 或腹部B 超检查发现胰腺水肿或坏死，伴有与AP 一致的持续中上腹痛，血清淀粉酶或脂肪酶＞正常值上限的3 倍，从发病到入院时间＜24 h；（2）近3 个月内未接受过AP 的治疗；（3）首次发病；（4）年龄＞18 岁；（5）临床资料完整。排除标准：（1）有精神障碍；（2）合并恶性肿瘤；（3）近1 个月内曾接受手术；（4）合并其他全身炎症性疾病；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6） 有药物或乙醇依赖；（7）临床资料不全。所有受试者均签署知情同意书，本研究获得医院医学伦理委员会批准（批件号19012516051）。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 分别抽取AP 患者入院当日、健康体检者体检当日的肘静脉血5 mL，3 500 r/min离心15 min，收集上层血清，以备血清CTRP1、Gal-3 水平检测。

1.2.2 ELISA 法检测血清CTRP1 和Gal-3 水平 人CTRP1 ELISA 试剂盒（货号HBP31080R）购自上海化邦生物科技有限公司，人Gal-3 ELISA 试剂盒（货号FY-04137H2）购自上海富雨生物科技有限公司。取受试者血清用BCA 试剂盒（货号PC0020，购自北京索莱宝科技有限公司）定量后，按照ELISA试剂盒说明书进行操作，使用DG5031 型酶标仪（购自杭州绿博仪器有限公司）测量450 nm 处光密度（OD）值，根据稀释倍数及蛋白浓度计算血清CTRP1、Gal-3 水平。

1.2.3 预后判定标准 经过常规治疗后无器官衰竭等严重并发症发生判定为预后良好，将此类患者纳入预后良好组；经过常规治疗后死亡或发生持续性器官衰竭判定为预后不良，将此类患者纳入预后不良组。

1.3 统计学分析

应用SPSS 24.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，2 组间比较采用独立样本t检验；采用Spearman 相关性分析法探讨血清CTRP1、Gal-3 与AP 患者疾病严重程度的相关性；采用多因素logistic 回归分析法探讨AP 患者预后的影响因素；采用ROC 曲线分析血清CTRP1、Gal-3 对AP 患者预后的预测价值，血清CTRP1、Gal-3 单独或联合检测预测AP患者预后的ROC 曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AP 组与对照组的一般资料比较

AP 组与对照组的年龄、性别差异均无统计学意义（P均＞0.05）；2 组的病因、APACHEⅡ评分及MCTSI 评分差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

2.2 AP 组与对照组的血清CTRP1 和Gal-3 水平比较

如表2 所示，AP 组的血清CTRP1、Gal-3 水平较对照组均显著升高（P均＜0.05）。

表2 AP 组与对照组的血清CTRP1 和Gal-3 水平比较/ng·mL-1

2.3 不同疾病严重程度的AP 患者的血清CTRP1和Gal-3 水平比较

如表3 所示，重症组的血清CTRP1、Gal-3 水平较轻症组均显著升高（P均＜0.05）。

表3 不同疾病严重程度的AP 患者的血清CTRP1 和Gal-3 水平比较/ng·mL-1

2.4 血清CTRP1 和Gal-3 与AP 患者疾病严重程度的相关性分析

Spearman 相关性分析结果显示，血清CTRP1、Gal-3 与AP 患者疾病严重程度均呈正相关（r＝0.558，P＜0.001；r＝0.618，P＜0.001）。

2.5 不同预后的AP 患者的血清CTRP1 和Gal-3 水平比较

如表4 所示，预后不良组的血清CTRP1、Gal-3 水平较预后良好组均显著升高（P均＜0.05）。

2.6 AP 患者预后的影响因素分析

以CTRP1、Gal-3 为自变量，以AP 患者预后情况为因变量，预后良好赋值为0，预后不良赋值为1，多因素logistic 回归分析结果显示，血清CTRP1、Gal-3 均为AP 患者预后的影响因素（P＜0.05）。见表5。

表5 影响AP 患者预后的多因素logistic 回归分析

2.7 血清CTRP1 和Gal-3 对AP 患者预后的预测价值

以预后良好的AP 患者血清为阴性样本，以预后不良的AP 患者血清为阳性样本，进行ROC曲线分析，结果显示血清CTRP1 预测AP 患者预后的AUC 为0.869（95%CI：0.776～0.962），敏感度、特异度分别为78.6%、85.5%，最佳截断值为18.80 ng/mL；血清Gal-3 预测AP 患者预后的AUC为0.771（95%CI：0.647～0.895），敏感度、特异度分别为60.7%、96.1%，最佳截断值为11.95 ng/mL；血清CTRP1 联合血清Gal-3 预测AP 患者预后的AUC 为0.902（95%CI：0.808～0.996），敏感度、特异性分别为85.7%、84.7%，两者联合预测的AUC显著大于血清Gal-3 单独预测的AUC（Z＝1.832，P＝0.033），而两者联合预测的AUC 与血清CTRP1单独预测的AUC 差异则无统计学意义（Z＝0.491，P＝0.312）。见图1。

图1 血清CTRP1 和Gal-3 预测AP 患者预后的ROC 曲线

3 讨论

随着人们饮食习惯和生活方式的改变，AP 发病率呈逐年升高趋势[12]。AP 的发病机制尚未完全明确，研究表明过量饮酒、胆石症、胰腺损伤、高钙血症及药物过敏等均可诱发AP[13]。轻症急性胰腺炎（MAP）具有自限性，患者经常规治疗后2 周左右即可痊愈，而SAP 患者则需针对性干预以预防器官衰竭或局部并发症的发生[14]。随着治疗方案的改进，AP 发病率和病死率有所下降，准确预测预后和及早干预仍是改善AP 患者预后的重要手段。

CTRP1 是一种近年来发现的脂联素旁系同源物，可调节机体的新陈代谢和炎症反应[15]。研究报道脓毒症患者的血清CTRP1水平显著高于健康组[16]；CTRP1 高表达可能与维生素D 缺乏合并AP 发病有关[17]；不稳定型心绞痛患者的血清CTRP1 水平升高与其心功能降低及预后不良有关[18]。上述研究表明CTRP1 参与了多种疾病的进展，并与多种疾病患者的不良预后相关。Gal-3 是一种进化上保守的多功能蛋白质，可驱动疾病中的炎症反应[19]。研究报道高糖、高胰岛素可促进小鼠胰腺星状细胞高表达Gal-3[20]；抑制Gal-3 表达可减轻动脉粥样硬化小鼠的炎症反应[21]；过敏性哮喘患儿的血清Gal-3水平与病情进展呈正相关[22]；支原体肺炎患儿的血清Gal-3 水平显著升高，其与炎症因子及预后不良密切相关，可作为支原体肺炎患儿预后不良的预测指标[23]。上述研究表明Gal-3 参与了多种炎症性疾病的进展。目前CTRP1、Gal-3 在AP 患者血清中的表达情况鲜有报道。本研究结果显示，AP 组的血清CTRP1、Gal-3 水平较对照组均显著升高，提示CTRP1、Gal-3 可能参与了AP 的进展。此外，本研究还发现重症组的血清CTRP1、Gal-3 水平较轻症组患者均显著升高，Spearman 相关性分析结果显示血清CTRP1、Gal-3 与AP 患者的疾病严重程度均呈正相关，表明血清CTRP1、Gal-3 水平升高可加重AP 病情。

本研究中多因素logistic 回归分析结果显示，血清CTRP1、Gal-3 均为AP 患者预后的影响因素。预后不良组的血清CTRP1、Gal-3 水平较预后良好组均显著升高。ROC 曲线分析结果显示，血清CTRP1 联合血清Gal-3 预测AP 患者预后的AUC 显著大于Gal-3 单独预测患者预后的AUC。由此可见，临床上可根据血清CTRP1、Gal-3 的变化预测AP患者的预后，也表明CTRP1、Gal-3 参与了AP 发病，可能对AP 进展也起着一定的调控作用，血清CTRP1、Gal-3 水平异常变化可增高AP 的发病风险，并对患者的预后产生一定的影响。临床应密切关注血清CTRP1、Gal-3 水平显著升高的AP 患者并及早治疗，从而阻止AP 进展，降低病死率。

综上所述，AP 患者的血清CTRP1、Gal-3 水平均显著升高，两者与AP 患者病情严重程度均呈正相关，两者联合检测对AP 患者预后有一定的预测价值。本研究存在不足之处，如样本量较小可能会对研究结果造成偏倚，今后将开展大样本量、多中心研究，进一步验证本研究结论，以期为AP 患者的诊疗和预后预测提供可靠的依据。