补肾固冲、活血安胎汤联合低分子肝素+阿司匹林治疗抗磷脂抗体阳性复发性流产的效果

徐晓庆,徐侠,蒋楠

复发性流产(RSA)指发生≥3次的孕28周前胎儿流失,发生率为1%～5%,70%～80%的RSA患者妊娠后可能再次自然流产[1-2]。遗传因素、血栓形成、免疫功能异常、胚胎异常及感染等均可导致RSA的发生,但>50%的RSA原因不明[3]。现代研究证实RSA与免疫因素密切相关,其中抗磷脂抗体(APA)阳性与流产联系较大[4]。APA属于机体的自身免疫性抗体,在系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等自身免疫性疾病中多为阳性[5]。有研究表明,对APA阳性早孕RSA患者,在激素治疗的基础上联用阿司匹林疗效较好,可提高整体用药安全性[6]。低分子肝素是分子量较低的肝素片段,分子量约为普通肝素的1/3,由普通肝素在分解过程中产生,主要成分为葡萄糖胺聚糖,属于凝血酶抑制剂[7]。阿司匹林是环氧酶抑制剂,可有效抑制血小板的活性,预防微血栓形成,以治疗流产。目前西药作用机制明确,效果较好,但疗程长、不良反应多[8]。随着中医药的广泛使用,其也逐渐应用于RSA患者的治疗中,治疗方法包括中药汤剂、穴位贴敷、针灸等,整体效果较好[9]。本研究观察补肾固冲、活血安胎汤联合低分子肝素+阿司匹林治疗APA阳性RSA的效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2017年10月—2021年10月徐州市中医院和徐州市中心医院收治的APA阳性RSA患者74例,按治疗方案不同分为观察组和对照组,每组37例。观察组年龄20～40(27.79±3.45)岁;流产次数2～6(3.5±1.5)次。对照组年龄21～40(27.65±3.36)岁;流产次数2～6(3.4±1.2)次。2组患者年龄、流产次数等资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准[10]：符合《妇产科学》中RSA的诊断标准,实验室检查确定为APA阳性;发生1次以上的≥10周不可解释的形态正常的死胎或发生3次以上的妊娠10周以前不可解释的自发性流产;依从性良好;患者及家属知情并已签署同意书。排除标准：合并其他妇科疾病者;已经妊娠者;研究前1个月服药或接受其他治疗者;对研究使用药物过敏者;因各种原因中途退组者。

1.3 治疗方法 对照组采用低分子肝素+阿司匹林治疗,给予依诺肝素钠注射液(杭州九源基因工程有限公司生产)6 000 IU皮下注射,每天1次;阿司匹林肠溶片(辰欣药业股份有限公司生产)75 mg口服,每天1次,连续治疗2个月。观察组在对照组基础上加用补肾固冲、活血安胎汤治疗,组方：菟丝子15 g,桑寄生12 g,续断12 g,阿胶(烊化)10 g,丹参10 g,黄芪12 g,党参10 g,白术12 g,白芍10 g,熟地黄12 g,杜仲10 g,甘草6 g,随症加减。每天1剂,水煎2次取汁400 ml,分早、晚2次服用,连续治疗2个月。

1.4 观察指标与方法 (1)检测2组患者体内激素(孕酮、雌二醇)与APA水平,并计算APA转阴率。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者治疗前后体内APA水平,按照ELISA试剂盒步骤进行操作,检测APA阳性与阴性例数,并计算转阴率。(2)不良反应：包括腹痛、恶心、凝血功能异常、头痛及肝功能损伤。(3)妊娠结局：患者出院后临近生产时进行随访,比较2组新生儿活产率及足月产率。

1.5 疗效评价标准 显效：治疗后2次检查APA为阴性或治疗后阴道无出血和其他症状,胚胎发育正常,成功分娩婴儿;有效：治疗后2次检查有1次及以上APA为阴性或治疗后阴道出血和其他症状减少,患者为早产或人工流产;无效：妊娠3个月后自然流产者,治疗后阴道出血和其他症状未改善,2次APA检查均为阳性。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组患者总有效率为94.59%,高于对照组的78.38%(χ2=4.163,P=0.041),见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 孕酮和雌二醇水平比较 治疗前,2组患者孕酮和雌二醇水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个月后,2组患者孕酮和雌二醇水平较治疗前升高,且观察组高于对照组(P均<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后孕酮和雌二醇水平比较

2.3 APA转阴率比较 观察组患者APA转阴率为86.49%(32/37),高于对照组的64.86%(24/37),差异有统计学意义(χ2=4.698,P=0.030)。

2.4 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为5.41%,低于对照组的24.32%(χ2=4.163,P=0.041),见表3。

表3 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

2.5 妊娠结局比较 观察组新生儿活产率为56.76%,高于对照组的32.43%(χ2=4.430,P=0.035),观察组足月产率为40.54%,高于对照组的18.92%(χ2=4.140,P=0.042),见表4。

表4 对照组与观察组妊娠结局比较 [例(%)]

3 讨 论

RSA的特点是妊娠反复失败,流产给患者带来了极大的心理压力,也对人类生殖健康、家庭及社会的发展产生了较大的阻碍[11]。APA综合征为由APA引起的一组症状的总称,主要表现为习惯性流产等,目前国际上APA综合征已作为RSA免疫诊断方法之一,而抗心磷脂抗体(ACA)是APA的主要成分之一,对RSA的影响占50%[12]。APA可造成女性绒毛微管栓塞,引发胎儿动脉堵塞或胎盘梗死,造成孕妇自然流产或胎儿生长受限、畸形或死亡[13]。因此,对于APA阳性复发性流产女性需采取及时有效的治疗,以改善其症状与妊娠结局[14]。临床对APA阳性RSA的治疗主要为免疫抑制、抗凝治疗和两者联合使用。其中常用药物为泼尼松和阿司匹林,这两种传统用药可对患者的流产发挥一定的作用[15]。APA阳性导致的RSA属于中医学“数堕胎”“滑胎”范畴,APA阳性RSA患者多为阴虚和血瘀体质,主要是脾肾虚弱、气血两虚导致的母不荫胎,从而导致流产,而且患者常存在血热、血瘀及肝郁等症状[16-17]。有研究表明,通过改善及纠正APA阳性RSA患者的偏颇体质,可提高自然妊娠的成功率[18]。目前中医可采用补肾健脾、补肾固胎、补肾活血、清热凉血补肾、养血安神等方剂治疗APA阳性RSA患者,而且还可与不同的西药联合应用,获得了较好的效果。

本研究结果显示,观察组治疗总有效率高于对照组,说明在依诺肝素钠注射液+阿司匹林肠溶片治疗时增加补肾固冲、活血安胎汤可有效降低孕妇的流产,提高分娩率,原因在于补肾固冲、活血安胎汤中菟丝子味甘、辛,性微温,入肝、肾、脾经,具有补肾固精,补肝明目,补脾止泻,固气保胎之功效;桑寄生味苦性平,归肝、肾经,具有祛风湿、补肝肾、强筋骨、安胎的功效;续断味苦、辛,性微温,归肝经、肾经,具有补肝肾、强筋骨、续折伤、止崩漏之功效;阿胶味甘,性平,归肺、肝、肾经,具有补血、止血、滋阴润燥、安胎之功效;丹参味苦,性微寒,归心、心包、肝经,具有活血祛瘀,凉血消痈,养血安神之功效,为妇科常用药;黄芪是“补气圣药”,可以补气升阳、养血生津固表止汗,《黄帝内经》云：“气行则血行,气滞则血瘀。”;党参可补脾肺之气,养血生津,故常与黄芪连用,增强补气养血之功;白术味苦甘,性温,入脾胃经,具有补脾益胃、燥湿和中、安胎之功效;白芍味酸,性凉,入肝脾经,具有缓中止痛、养血柔肝、敛阴止汗的功效;熟地黄味甘,性温,归肝肾经,具有补血滋润、益精填髓功效,与白芍合用,起到滋水涵木功效;杜仲味甘,性温,入肝肾经,补肝肾、强筋骨、安胎,联合续断,具有补肝肾,利腰膝,固冲任,常用于肝肾不足所致诸症,对于肾虚导致的胎动不安、胎漏欲堕具有良好的治疗效果;甘草有补心脾气、利血安胎、缓急止痛、安神平燥的功效,同时性甘平,可调和诸药。全方以寿胎丸为基础补肾健脾,活血安胎再加上依诺肝素钠注射液与阿司匹林肠溶片,有较强的补脾益肾固冲、养血活血安胎功效。

本研究结果显示,2组治疗后孕酮和雌二醇水平较治疗前升高,且观察组高于对照组;观察组APA转阴率高于对照组。雌二醇可提高子宫内膜孕激素受体含量,从而提高胚胎种植成功率;孕酮可使子宫内膜增厚,从而为孕卵提供足够的养分。阿司匹林肠溶片可抑制血栓的形成,舒张血管,利于子宫血流灌注,可有效提高胚胎着床率、维持正常的胎盘供血循环,且经过代谢后的水杨酸、醋酸等均有利于胚胎着床,从而为胎儿的发育提供必要的养分。低分子肝素能够抗凝、阻碍补体细胞活性,可促进人绒毛膜促性腺激素的分泌,降低APA间的结合、抑制补体的生成。补肾固冲、活血安胎汤可有效抑制APA的生成,有效提高妊娠期间的激素水平。因此三者联用可提高孕酮、雌二醇水平与APA转阴率。观察组不良反应总发生率低于对照组,观察组三类药物联合使用可加强药物疗效,降低单一药物的剂量,且中药作用时间长,作用温和,可有效提高联合用药的安全性,避免药物对患者的损害,从而减少不良反应。治疗后观察组新生儿活产率、足月产率均高于对照组,低分子肝素钠可改善滋养细胞的分化与入侵,参与孕囊的黏附和胎盘的形成,减轻机体炎性反应,从而改善患者的妊娠结局,提升妊娠成功率。依诺肝素钠注射液+阿司匹林肠溶片可滋养增殖细胞,提高活产率;再加上多种固肾安胎、健脾补肾及凉血行气活血的中药材,可有效改善局部微循环、抑制炎性反应的免疫调节和降低血小板凝集,从而改善妊娠结局。

综上所述,补肾固冲、活血安胎汤联合低分子肝素+阿司匹林治疗APA阳性RSA的效果较好,可提高孕酮和雌二醇水平,APA转阴率升高,有效减少不良反应的发生,提高新生儿活产率与足月产率,改善妊娠结局,值得借鉴应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。