复方甘草口服溶液不良反应的帕累托图分析

李碧艳,张志超,宋祖栏

原复方甘草合剂中含有酒石酸锑钾,长期或大剂量使用会出现较严重的心脏毒副作用,2004年7月,复方甘草合剂更名为复方甘草口服溶液[1],酒石酸锑钾由愈创甘油醚替代,用于上呼吸道感染、支气管炎产生的咳嗽及咯痰不爽。其主要成分为甘草流浸膏、复方樟脑酊、愈创甘油醚,甘草流浸膏能减轻对咽部黏膜的刺激,发挥镇咳作用;复方樟脑酊能抑制咳嗽中枢,兼有祛痰、镇咳作用;愈创甘油醚为祛痰止咳剂。复方甘草口服溶液的止咳、祛痰作用疗效确切,临床应用广泛,因此该药引发的不良反应不可忽视。为研究复方甘草口服溶液不良反应的相关因素及特点,本文查找相关病例报道文献,运用帕累托分析法进行回顾性分析,为安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“复方甘草口服溶液”“复方甘草合剂”“不良反应”为主题词检索中国知网、万方数据库、维普数据库;以Compound Glycyrrhiza Oral Solution,Glycyrrhiza Solution,Licorice Liquid Extract,Licorice solution为主题词检索PubMed、Embase、美国科学信息研究所(ISI)多元化的数据库。

1.2 筛选数据 入选标准：2004—2021年发表的药品不良反应(ADR)文献和病例报道;病例报道资料完整,包括用法用量、ADR发生时间、累及器官/系统、临床表现及转归。剔除标准：重复文献;会议论文;综述;患者资料不全;试验研究;与该药无关的ADR报道文献。经筛选去除重复及不相关文献后,阅读全文最终筛选出相关文献24篇,涉及29例患者。

1.3 数据分析 提取文献中患者性别、年龄、原患疾病、过敏史、用药剂量、是否合并用药、ADR发生时间、累及器官/系统、临床表现及转归。统计ADR发生时间及累及系统/器官各分类病例数及累计构成比。根据帕累托法则,将影响因素分为3类：A类为主要因素,累计构成比0～80%;B类为次要因素,累计构成比>80%～90%;C类为一般因素,累计构成比>90%～100%。

2 结 果

2.1 患者一般情况 29例患者中,男15例(51.7%),女14例(48.3%);年龄0～14岁2例(6.9%),15～44岁13例(44.8%),45～64岁5例(17.2%),≥65岁9例(31.0%)。

2.2 用药原因及过敏史 29例患者中,用药原因：上呼吸道感染18例,肺部感染8例,肺癌1例,肺源性心脏病1例,因致欣快感用药1例。过敏史：无药物、食物过敏史14例,未提及9例;青霉素(皮试)过敏史3例次,乙醇过敏3例次,链霉素过敏史1例次,茵栀黄、磺胺、清开灵过敏史1例次。由于同1例患者可有多个药物过敏史,因此例次数>29。

2.3 用法用量 29例均为口服用药。未提及用量7例,每次10 ml 12例,20 ml 4例,30 ml 2例,每次25 ml、50 ml、60 ml、100 ml各1例。

2.4 联合用药情况 未提及联合用药7例,无合并其他用药4例。联合用药情况：头孢哌酮钠舒巴坦钠4例次,头孢哌酮、阿莫西林克拉维酸钾片、硝呋太尔胶囊各2例次,头孢唑肟、头孢西丁、头孢呋辛钠、拉氧头孢、硫酸庆大霉素注射液、硫酸依替米星注射液、阿莫西林片各1例次。其他包括中成药(感冒清热颗粒、银黄口服液、痰热清注射液、感冒冲剂)、呼吸系统用药(舍雷肽酶片、氨溴索注射液、氨溴索口崩片、溴己新葡萄糖注射液、多索茶碱)、复方制剂(氨加黄敏胶囊、酚麻美敏片)各1例次。由于同1例患者可能联用不止1种药物,因此例次数>29。

2.5 ADR发生时间 ADR最早出现的时间为口服用药完毕后(<5 min),最晚为长期用药产生精神依赖性不良反应1例。其中<5 min 8例(27.6%),5～30 min 9例(31.0%),31 min～1 d 7例(24.1%),>1～7 d 2例(6.9%),>7～14 d 1例(3.4%),>14 d 2例(6.9%)。ADR发生时间的帕累托图显示,5～30 min、<5 min为主要因素,见图1。

图1 ADR发生时间帕累托图

2.6 ADR累及器官/系统、临床表现及处置 由于同1例ADR的发生可能涉及多个器官/系统,29例ADR引起的不良反应临床表现42例次,见表1。ADR累及器官/系统的帕累托图显示,皮肤及其附件损伤、双硫仑样反应、神经系统反应为主要因素,内分泌系统反应为次要因素,全身性损伤、消化系统、血液系统为一般因素,见图2。

图2 ADR累及器官/系统的帕累托图

3 讨 论

3.1 ADR与年龄、孕妇 特殊人群包含儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女。本研究29例ADR患者中0～14岁儿童占比最低。但儿童生长发育状态是非线性的动态过程,临床用药需掌握儿童生长发育与药物作用的关系,正确、合理地对儿童进行药物治疗。15～44岁、≥65岁、45～64岁年龄段占ADR例数前3位,与文献报道基本一致[2]。≥65岁患者占比较高,年龄的增长可能导致患者对药物的敏感性增加;肝肾功能下降,药物清除率降低,导致药物体内蓄积;老年患者合并多种疾病,用药复杂,提示临床应重点关注老年患者的用药安全。孕妇在妊娠期摄入乙醇可对胎儿产生负面影响,造成胎儿酒精谱系障碍(FASD)[3];母乳喂养期饮酒会严重影响儿童的发育[4]。复方甘草口服溶液中乙醇含量11%～14%[5],因此说明书中明确规定“孕妇及哺乳期妇女禁用”。

3.2 ADR与用量 复方甘草口服溶液说明书规定的用量为每次5～10 ml,每天3次。本研究29例ADR患者中,超剂量用药10例。部分患者认为复方甘草口服溶液属中药制剂,无不良反应,因此加大剂量以求提高疗效,最终导致机体无法快速、有效代谢药物而发生ADR。提示医师严格按照药品说明书规定的用法与用量开具处方,药师用药交代时强调按处方用量使用,避免超剂量使用;儿童患者应嘱咐家长谨慎保管药品,避免儿童误服。

3.3 ADR发生时间 本研究结果显示,ADR可发生在任何时间段,5～30 min、<5 min为主要因素,表明使用复方甘草口服溶液很短时间内可能发生ADR,提示用药后务必及时观察。由于复方甘草口服溶液含有乙醇,有乙醇或其他药物食物过敏史、胃炎患者易发、速发ADR,故医师在开具处方前需仔细问诊,了解过敏史及疾病史,嘱咐家属加强观察。用药后7 d以上,ADR发生率为10.3%,说明该药不可长时间使用,提示患者应根据说明书要求服用不超过7 d。

3.4 ADR累及器官/系统及临床表现

3.4.1 皮肤及其附件损伤：皮肤及其附件损伤为主要因素(累计构成比40.5%),主要症状为全身多处皮疹(荨麻疹、丘疹等)伴或不伴瘙痒。有文献报道,1例患者[6]既往服用复方甘草片后出现皮疹症状,未予重视,再次口服复方甘草口服溶液后全身多处皮疹伴瘙痒,提示患者对甘草制剂过敏可能性大,经此案例提醒临床用药前需仔细问诊患者用药史、判断可能过敏史,避免此类不良反应。2例患者[5,7]已告知乙醇过敏史,应用复方甘草口服溶液后面颈部皮肤发红发热,停药、抗过敏治疗后症状消失。甘草流浸膏、复方樟脑酊皆含乙醇为溶剂,2011年修订说明书时,“禁忌”项下要求增加“对乙醇(酒精)过敏者禁用”。建议医师了解常用药品中辅料情况;HIS系统中增加关于常见的可引起严重不良反应的药用辅料(如乙醇、苯甲醇等)的用药提示;药师用药交代时提醒患者药品中含有乙醇,用药后密切观察。阿片酊、八角茴香油罕见过敏报道;有文献报道樟脑及其制剂可能会导致明显过敏反应[8]。因此在诊疗或用药交待时须重视患者过敏史情况。

3.4.2 双硫仑样反应：双硫仑样反应指在一定时间内联合应用药物及乙醇后,导致体内乙醛蓄积产生的中毒反应[9]。8例ADR主要表现为胸闷气短、颜面潮红、呼吸困难、多汗、发热、心悸等。发生时间主要集中在5～30 min;1例迟发性反应于用药11 d后出现。联合用药后引起双硫仑样反应常见的药物有头孢菌素类及硝基咪唑类抗微生物药物等。复方甘草口服溶液中乙醇含量11%～14%[5],酊剂、流浸膏剂等含有乙醇,容易被忽略。联合用药中,头孢哌酮钠舒巴坦钠2例;头孢哌酮、头孢西丁、头孢呋辛钠、拉氧头孢各1例;硝呋太尔胶囊2例;单用上述药物不会发生双硫仑样反应。关注患者用药史,避免同时应用以上抗微生物药物,降低药源性不良反应的发生。

3.4.3 神经系统反应：甘草类制剂对中枢神经系统具有兴奋作用[10]。2004年已将复方甘草口服溶液列为处方药,说明书不良反应中也增加中枢及外周神经系统症状,包括头晕、头痛、嗜睡等。有报道2例患者口服复方甘草口服溶液10 ml后产生嗜睡、欣快感[11];其他有出现头晕目眩、头痛的病例报道[7,12]。杨珺等[13]报道1例儿童长期用该药后,自述口感好、用后舒服,未患病也要求服药,剂量达100 ml/次。复方樟脑酊中含有阿片酊,吗啡含量0.003%～0.007%(g/ml),但长期或大量使用可能会造成药物耐受与成瘾[3]。儿童、老年患者由于生理、病理状况特殊,为防止产生依赖性,应加强用药监控或选用其他止咳祛痰口服液[14]。

3.4.4 内分泌系统反应：甘草流浸膏中的甘草酸与次甘草酸代谢物对11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型(11β-HSD2)有抑制作用,使皮质醇降解变少、大量积聚,延长了受体被激活的时间[15-17]。长期、大剂量应用会造成表观盐皮质激素过多(AME)综合征,临床表现以低血钾、水肿、高血压常见[18]。张民成等[19]报道1例患者一次性口服复方甘草口服溶液60 ml后出现过敏性休克,血压降低,眼睑肿胀,急查血钾2.85 mmol/L。崔红霞等[20]报道1例患者口服20 ml、每天3次,用药15 d后因头晕乏力、四肢麻木就诊,查血钾2.9 mmol/L,治疗以停用、给予补钾措施,症状1周后消退,无需其他治疗[21]。部分患者长期服用甘草类制剂未发生AME综合征,可能与相关代谢酶有关[22]。

3.4.5 全身性损伤：3例患者出现过敏性休克,表现为胸闷心悸、血压降低、口唇发绀、意识不清,对症急救后生命体征均恢复正常[19,23-24]。过敏性休克是由特异性过敏原作用于人体后,通过免疫机制引起的一种急性的、无法预测的、致死率极高的全身性多系统反应[25]。药物是诱发过敏性休克的重要因素之一[26]。复方甘草口服溶液为中药提取物复方制剂,成分复杂,可能存在高度致敏成分。3例患者用药后即刻出现过敏性休克症状,因此应提醒患者及其家属用药后30 min内密切观察,如出现过敏性休克即刻停药,就地急救,抢救后应继续观察患者情况,防止再次出现休克现象。长期或反复用药患者也应注意迟发性过敏性休克的发生,以免误诊、延误治疗甚至死亡[27]。

3.4.6消化系统反应：杨宜洲等[28]报道1例既往无胃病史患者,应用复方甘草口服溶液10 ml后出现剑突下疼痛,给予颠茄合剂后症状消失;5 h后再次用药,又出现疼痛,同样治疗后症状消失。康宁等[18]报道1例患者空腹服用30 ml后胃部灼烧感,继而头晕目眩,休息后症状缓解,未进行其他治疗。复方甘草口服溶液中含有愈创甘油醚,属恶心性祛痰剂,对胃黏膜有刺激性,大剂量使用时易引发胃肠不适;乙醇含量11%～14%[5],空腹或大量用药易对胃部产生刺激。结合说明书规定胃炎及消化性溃疡患者慎用,临床用药时应详细询问病史,提醒患者按规定剂量饭后服用,避免用药后不适症状(如恶心、腹痛等)的出现。

3.4.7 血液系统：1例患者服用复方甘草合剂后全身皮肤黏膜出血点,经诊断为血小板减少性紫癜,给予止血、补充血小板治疗;几天后再次入院已有脑出血症状,进行脱水、止血、补充血小板,病情未改善,家属放弃积极治疗,3 d后临床死亡[29]。该患者未及时进行骨髓及抗体检测,诊断不够明确,考虑复方甘草合剂中某几种成分作为半抗原与血浆蛋白或血小板结合成全抗原,产生抗体,损伤血小板。复方甘草口服溶液可能产生隐匿的、一过性严重损害,尤其血液系统损害是进行性的。提示用药时应提高警惕,特别是老年患者,由于器官代谢缓慢,对此类药物耐受较差,一旦发生损害应及时明确病因,密切监测指标,避免严重后果。

4 小 结

复方甘草口服溶液由于止咳祛痰疗效好,主要为中药成分,深受患者欢迎,但其应用存在重复用药、超剂量用药等问题。由于该药含有乙醇,对乙醇过敏者禁用;应用头孢菌素类等抗微生物药物务必提醒患者前后7 d禁用该药,以免诱发双硫仑样反应;胃肠道疾病史患者用药前应提醒可能的刺激性。该药含有阿片酊,长期或大量使用可能会造成药物耐受与成瘾,特别是老年、儿童患者。部分患者会发生低血钾、高血压等假性醛固酮增高症,应注意监护。本文仅纳入文献病例报道分析不良反应的相关因素,例数少,结果可能存在偏倚。

综上所述,复方甘草口服溶液用药时应加强监测,避免ADR发生,提高用药安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。