基于住院电子病历数据分析HIV感染者的共病模式

何加敏 朱政,2,3 刘晓宁 杨中方 余骏雯 金依霖 胡天天 卢洪洲

(1.复旦大学护理学院,上海 200032;2.上海市循证护理中心,上海 200032;3.纽约大学护理学院,纽约 10010;4.深圳市第三人民医院,广东 深圳 518112)

由于高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy, HAART)的广泛使用,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者寿命得以延长[1]。因免疫功能受损、衰老等因素,HIV感染者共病患病率逐年增高。共病一般指HIV感染者除HIV感染外,同时患有2种及以上的疾病[2],高达90%的HIV感染者合并有1种及以上的疾病,平均1例HIV感染者合并有5～7种疾病[3-4]。HIV感染者也极易合并其他传染性疾病,患病率高达50%,常见的慢性病共病有高血压、血脂异常等,患病率分布为35%、25%[5-7]。此外,HIV感染者的恶性肿瘤发生率和死亡率也很高,有研究[8]显示,HIV感染者恶性肿瘤的患病率高达4.9%且呈现上升趋势。HIV感染者的多种共病不仅严重影响了患者的健康状态和生活质量,还增加了治疗负担,导致更高的医疗保健成本[9-10]。疾病的聚集往往是共同的病理、生理机制的相互作用下的宏观表现,了解疾病的共病模式,有助于发现疾病间的复杂关系,从而为共病的预防与治疗提供科学依据[11]。因此,了解HIV感染者的共病模式对于疾病管理与医疗保健质量的提高至关重要。既往对于HIV感染者的研究大多集中于单一共病调查,或探索某些因素与共病疾病的相关关系[6,12]。由于网络分析在探索心理学症状与社会网络之间复杂关系的杰出表现,一些学者[13-14]开始将网络理论应用于共病研究。一项在美国佛罗里达州的研究[11]使用网络分析来确定了HIV感染者中最常见的合并症及其之间的关系,但是该研究仅分析了纳入的756例HIV感染者的总体网络,没有进一步分析不同人口学因素分层的网络。目前,国内鲜有研究将网络理论应用于HIV感染者共病调查。为深入了解HIV感染者的共病模式与核心共病,为HIV感染者健康管理和临床治疗指南的完善提供科学依据,该研究使用网络理论来分析HIV感染者的共病模式,帮助我们发现疾病之间的复杂联系。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究“共病”的操作性定义为:除HIV感染之外,患有除外力伤害(如中毒、外伤)或先天性疾病以外的一种及以上的疾病[2]。根据国际疾病分类第10版(international classification of disease-10th revision, ICD-10)对疾病诊断进行编码和分类[15]。本研究按照ICD-10分类标准排除了某些起源于围产期的疾病(P00～P60)、先天畸形、变形和染色体异常(Q00～Q99)、症状、体征和临床与实验异常所见,不可分类于其他处者(R00～R99)、损伤、中毒和外因的某些其他结果(S00-T98),疾病和死亡的外因(V01～Y98)、影响健康状态和保健机构接触的因素(Z00～Z00)。本研究只聚焦ICD-10编码的二级分类,为了获得更可靠的结果,排除了罕见疾病诊断(发生率<1%)[16],最终纳入了49种HIV感染者的共病进行分析。

1.2资料收集方法 收集2019年12月1日-2022年1月31日在上海市公共卫生临床中心感染免疫科就诊的3 109例18岁及以上HIV感染者的住院电子病历数据,内容包括患者个人基本信息(性别、年龄、婚姻、工作)、疾病诊断信息(入院和出院日期、住院天数和疾病诊断和编码)和实验室检查信息(CD 4+T细胞计数和HIV病毒载量)等。本研究经上海市公共卫生临床中心医学伦理委员会批准(审批号:2023-S064-01号)。

1.3.1中心性分析 (1)强度中心性(S):衡量疾病在共病网络中的参与程度,强度中心性越大,该疾病与其他疾病同时发生的概率越高。(2)中介中心性(B):指该疾病充当其他2个疾病节点最短路径桥梁的次数,该值越大,对网络的影响越大。(3)紧密中心性(C):指一个疾病与其他疾病之间的最短距离和的倒数,接近度越大,路径越短,对其他节点间接影响力越大[18-20]。网络采用力引导布局算法进行图形可视化,这会使得中心性越大的疾病节点越趋于网络的中心,具有相似特征的疾病节点连接越紧密。

1.3.2聚类分析 为了识别与潜在共病更密切关联的子集,采用基于模块度优化和层次聚类的Louvain方法进行聚类分析,该算法在不同聚类层中建模模块化得分最高[21]。最初,每个节点单独为一个集合,随后将节点以局部贪婪的方式迭代重新分配给集群,直到每个节点都被移动到对模块化贡献最大的社区[22]。聚类分析将网络划分为若干个集群,处于同一集群内节点连接较为紧密,而不同集群间的节点连接较为稀疏。

2 结果

2.1研究对象一般资料 本研究共纳入研究对象3 109例,年龄18～96岁,平均年龄(45.1±14.2)岁,年轻组(18岁～)这一年龄段的人数较多,老年组(50岁～)人数较少。2 538例(81.6%)HIV感染者至少有1种共病,1 225例(39.4%)患有1种共病,705例(22.7%)患有2种共病,见表1。

表1 研究对象一般资料(n=3 109)

2.2单一共病情况 以所有研究对象患病率前10位的疾病作为参考,分别比较不同性别和不同年龄段之间HIV感染者存在共患病的比例情况。

2.2.1不同性别HIV感染者患病的情况 在所有研究对象中,HIV感染者合并其他呼吸道疾病的比例最高(20.81%),隐球菌病次之(9.87%)。在性别亚组人群中,HIV感染者患病率最高的也是这2种疾病。其他分枝杆菌感染、其他和未特指的梅毒在男性中患病率高于女性(9.6% vs 3.7%,P<0.05)(6.5% vs 1.7%,P<0.05)。其他呼吸道疾病、隐球菌病、原发性高血压、在细菌性和组织学上未得到证实的呼吸道结核、其他贫血、由HIV疾病所致的传染病和寄生虫病、由HIV性疾病所致的恶性肿瘤和巨细胞病毒性疾病在性别间的患病率差异无统计学意义,见表2。

表2 不同性别和年龄HIV感染者患病情况(%,n=3 109)

2.2.2不同年龄HIV感染者患病的情况 其他呼吸道疾病、其他贫血、由HIV疾病所致的传染病和寄生虫病毒、由HIV疾病所致的恶性肿瘤在不同年龄段间的患病率差异无统计学意义。原发性高血压在老年组HIV感染者中的患病率明显高于年轻组(2.0% vs 14.5%,P<0.05)。隐球菌病(11.1% vs 8.0%,P<0.05)、其他分枝杆菌感染(10.5% vs 6.9%,P<0.05)、在细菌性和组织学上未得到证实的呼吸道结核(7.6% vs 5.5%,P<0.05)、其他和未特指的梅毒(7.6% vs 3.8%,P<0.05)和巨细胞病毒性疾病(5.3% vs 1.4%,P<0.05)在年轻组HIV感染者中的患病率明显高于老年组,见表2。

2.3HIV感染者的共患病率和共病网络

2.3.1研究对象的共患病率 在所有研究对象中,发生率最高的共病组合(共患病率为2.1%)是其他呼吸道疾病&隐球菌病,但疾病关联程度最高的疾病对是非胰岛素依赖型糖尿病&原发性高血压(φ=0.266,P<0.001)。见表3。

表3 研究对象共患病率前10位的共病对(n=3 109)

2.3.2全部研究对象的共病网络 全部研究对象的共病网络和3个中心性指数,见图1和图2。其他呼吸道疾病在共病网络中具有最高的中心性地位(S:19.0,B:2019.0,C:0.3),其次是其他贫血(S:9.7,B:115.0,C:0.2)和隐球菌病(S:9.2,B:264.0,C:0.3)。表明这几个疾病不仅发生率较高,而且容易与其他疾病共患,还间接导致他疾病对的共患概率升高。

图1 全部研究对象的共病网络

图2 全部研究对象的中心性指标

2.3.3不同性别研究对象的共病网络 男性HIV感染者共病网络中,根据3个中心性指标的结果,其他呼吸道疾病是最核心的疾病(S:17.7,B:2023.0,C:0.3),其次是其他贫血(S:8.8,B:107.0,C:0.2)和隐球菌病(S:8.5,B:248.0,C:0.2),这与总人群基本一致。在女性HIV感染者共病网络中,其他呼吸道疾病是3个中心性指标中最核心的疾病(S:1.6,B:903.5,C:0.0),然后是其他贫血(S:1.0,B:427.0,C:0.0)和原发性高血压(S:1.0,B:356.00,C:0.0)。男性共病网络的平均强度高于女性共病网络,不同性别的网络平均强度差异有统计学意义(t=6.7,P<0.05),见图3。

2.3.4不同年龄研究对象的共病网络 在年轻组的共病网络中,根据3个中心性指标的结果,其他呼吸道疾病是最核心的疾病(S:10.5,B:1 728.0,C:0.2)。除其他呼吸道疾病外,强度中心性最高的3个疾病分别是隐球菌病(S:5.6)、其他贫血(S:5.5)、其他分枝杆菌感染(S:4.8);紧密中心性最高的3个疾病分别是隐球菌病(C:0.2)、其他分枝杆菌感染(C:0.1)、其他贫血(C:0.1);中介中心性最高的3个疾病分别是巨细胞病毒性疾病(B:308.0)、其他贫血(B:276.0)、隐球菌病(B:178.0)。

在老年组的共病网络中,根据3个中心性指标的结果,其他呼吸道疾病仍然是最核心的疾病(S:8.8,B:1 728.0,C:0.1)。此外,强度中心性最高的3个疾病分别是原发性高血压(S:6.7)、其他贫血(S:4.4)、未特指的肾衰竭(S:3.8);紧密中心性最高的3个疾病分别是原发性高血压(C:0.1)、隐球菌病(C:0.1)、其他贫血(C:0.1);中介中心性最高的3个疾病分别是原发性高血压(B:770.0)、隐球菌病(B:260.0)、其他分枝杆菌感染(B:154.0)。不同年龄段的网络平均强度差异无统计学意义(t=0.8,P=0.414),见图4。

注:(a)年轻组共病网络;(b)老年组群共病网络图4 不同年龄研究对象的共病网络

2.3.5HIV感染者的共病集群 聚类分析将HIV感染者的疾病分成5个集群,模块度为0.136,全部研究对象的共病集群划分,见图5。集群一(橙色)包含6个节点,主要由结核病、梅毒、恶性肿瘤疾病组成;集群二(蓝色)由12个节点组成,包含了神经系统疾病、感染性疾病、眼疾病;集群三(绿色)由9个节点组成,包含了传染性疾病、心脑血管疾病、内分泌代谢性疾病、神经系统疾病、肾病和肿瘤;集群四(深蓝色)由11个节点组成,主要包括传染性疾病、呼吸道疾病、消化系统疾病;集群五(黄色)由11个节点组成,为血液系统疾病、内分泌代谢性疾病、消化系统疾病、泌尿系统疾病群。

图5 全部研究对象的共病集群划分

3 讨论

3.1其他呼吸道疾病是HIV感染者的核心共病 本研究报告了HIV感染者最常见的共病,并用网络分析方法确定了核心共病。本研究发现其他呼吸道疾病的患病率最高,且为全部人群及不同年龄和性别人群最核心的共病。在本研究中其他呼吸道疾病主要为肺部感染。这表明肺部感染不仅患病率很高,还常常与其他疾病一起出现,并多次充当其他共病发生的“桥梁”。HIV感染会降低肺功能和机体免疫力,破坏肺部免疫环境[23],使病原体易于侵入导致肺部感染的发生[24],这是HIV感染者最常见的机会性感染,发生率约为70%[25]。导致HIV感染者发生肺部感染的最主要原因是细菌感染,此外,卡氏肺孢子虫肺炎、结核病、病毒感染和真菌感染也是导致肺部感染的重要原因[26]。由此可见,在HIV感染者中各种传染性疾病常与肺部感染同时发生,HIV感染者发生肺部感染后,在病原体与炎症机制的共同作用下,患者容易并发其他疾病或复发感染,从而可能发生恶性循环[25]。因此,对HIV感染者来说,预防肺部感染的发生、做到早发现、早治疗是至关重要的。

在全人群共病网络中,其他贫血和隐球菌病是除其他呼吸道疾病之外最核心的共病。本研究中,其他贫血包括未明确原因的贫血和肾性贫血。HIV感染者由于CD4细胞衰减,免疫功能受损,常发生各种机会性感染,其中隐球菌性脑膜炎是隐球菌侵入中枢神经系统导致的严重真菌感染性疾病,常发生于严重免疫缺陷的患者,意识障碍、昏迷发生率较高,也是导致HIV相关性死亡的重要原因[27-28]。而导致HIV感染者免疫功能下降的因素有很多,包括HIV感染、贫血、中性粒细胞的减少、化疗以及各种病原体的感染等[29]。既往研究[30]表明:HIV感染者常发生血液学方面的合并症,贫血是HIV感染者最常见的血液异常,病毒载量的增加、合并感染或机会性感染都会增加贫血的发生概率。由此可见,肺部感染、贫血、隐球菌感染不仅具有共同的危险因素,而且在一定条件下可能成为其他疾病的发病因素,导致HIV感染者共患病率的升高。这些均是可预防和治疗的合并症,临床应监测这些疾病的发生以及其共同的危险因素,以便建立更好的干预措施,降低相应疾病的发生率和死亡率。

3.2不同性别HIV感染者共病网络存在差异 男性HIV感染者的共病网络较女性感染者更为复杂。一方面可能是因为目前HIV感染者以男性居多,纳入的研究对象大多数为男性,男性中统计的疾病发生次数较多,因此网络中疾病的联系较为密集;另一方面,在男性感染者中,部分疾病的发病率高于女性,如梅毒等,这也与既往研究[31]一致,这可能是由于部分男性在进行同性性行为或出入暗娼场所发生无保护性行为时而感染HIV和梅毒。

3.3不同年龄HIV感染者共病网络存在差异 年轻组HIV感染者的共病网络的平均强度与老年组异无统计学意义(P>0.05)。值得注意的是,区别于年轻人群的共病网络,在老年HIV感染者共病网络中,除其他呼吸道疾病外,原发性高血压是最核心的共病。这与既往研究[32-33]一致,随着高效抗病毒疗法的广泛使用,HIV感染者的疾病可以得到很好的控制,而衰老不可避免,在传统危险因素的作用下,以及HIV、慢性炎症、抗病毒治疗等多种因素的影响下[25],老年HIV感染者更容易合并高血压、糖尿病等慢性疾病,甚至比普通人群患病概率更高[30,34]。虽然在本研究中,糖尿病并不是老年人群共病网络的最核心疾病,但是老年组非胰岛素依赖型糖尿病、未特指的糖尿病都高于年轻组(6.7% vs 1.4%,P<0.05;5.1% vs 1.1%,P<0.05)。针对老年HIV感染者,除了肺部感染,应该关注其高血压、糖尿病等慢性共病的情况,注意控制相关危险因素。

4 小结

本研究构建了HIV感染者的共病网络,以及不同年龄和性别人群的共病网络。本研究还发现其他呼吸道疾病(主要为肺部感染)、贫血、隐球菌病是HIV感染者的核心共病,需要加强对这些疾病的预防和危险因素的监测,老年人群还需重点关注原发性高血压的发生,男性人群的共病网络更为复杂,需加强对其共病的管理。HIV感染者的共病网络的模块化划分产生了5个集群,处于同一集群内的疾病可能存在潜在的共同患病机制或危险因素,尤其是感染性疾病存在于多个集群,需重点关注[16]。但本研究为横断面研究,对于HIV感染者共病模式及核心共病的发生机制无法得出方向性的结论。通过网络分析发现的核心共病和共病集群可以支持支持临床工作者和患者制定更具体的诊断和治疗计划,更高效预防相关共病的发生,从而利用有限的临床资源来应对更多的共病负担。