症状网络的基本概念及其在症状管理中的应用

朱政 胡天天 金依霖 何加敏 余骏雯 杨中方

(1.复旦大学护理学院,上海 200032;2.上海市循证护理中心,上海 200032;3.纽约大学护理学院,纽约 10010)

在传统的症状管理模式中,专业人员通常需要对患者症状发生率和严重程度进行评估,并依据这些频发和严重的症状制定相应的药物或非药物干预措施。然而,在实际的临床环境中,大约50%～80%的患者往往同时存在2种或以上的症状,这些症状之间还存在着复杂的相互影响[1-3]。在现代医学实践中,症状网络正逐渐显示出其替代传统症状群的巨大潜力。尽管基于单个症状和症状群的传统“评估-诊断-计划-实施-评估”护理流程历经时代的考验,但当面对更复杂的医疗情境时,它的局限性变得明显。这一流程常常过于简化,而忽视了实际生活中多种症状之间深层次的互动和微妙的联系。这种情况给症状管理的研究者和临床实践者带来两大核心问题:首先是如何深入解析症状间的复杂关系,从中确定关键症状;其次是如何优化症状管理流程,将其焦点从处理多种症状转向仅针对关键症状的管理。

事实上,传统医学在探索症状群的方法中,常常通过降维和分类来简化症状间的关系,这无疑忽视了症状之间真实的互动和复杂性。这样的方法在管理和干预上,往往不能达到现代医学对效率和精确性的严格要求。且随着信息技术和大数据分析的进步,以及复杂科学研究的创新,症状网络的概念正在受到更多关注。它提供了一个独特的视角,不仅揭示了症状间的微妙关系,还为个体化治疗方案提供了更为科学的指导。症状网络为我们打开了一扇新的窗口,让我们更深入地理解疾病与健康,特别是在症状互动的层面上。在本文中,将介绍症状网络的基本概念和其在症状管理中的应用,以及症状网络在症状管理中的挑战和前景。

1 症状网络的基本概念

1.1症状组学与症状网络 组学(Omics)的本质在于系统性地研究生物学中各类研究对象的集合,例如基因组学、蛋白质组学和代谢物组学等,这些研究对象的集合被统称为“组”。在英文中,“组”以“-ome”为后缀,而“组学”则以“-omics”为后缀。如基因组学(Genomics)是系统研究生物体基因组(Genome)中各类基因以及它们之间的相互关系的学科。相应地,症状组学(Symptomics)便是系统研究症状组中各类症状及其相互关系的学科。而症状网络则是症状组学中的一种表现形式。

Borsboom等[4]认为,症状网络是症状组学在症状表观层面上的一种应用,也是一种基于患者自我报告或大数据的临床研究模式。在症状网络中,每个症状都被视为一个节点,而症状之间的关系则被表现为边缘。这些关系的强度可以被量化,并通过高斯图模型(gaussian graphical models,GGM)的计算,为对疾病的症状学提供详细而精细的理解。Fried等[5]在2015年的一篇评论文章中首次提出“症状网络”一词,解释症状网络为对患者疾病相关的症状进行集体表征,并基于复杂网络分析定量研究不同症状之间的关联。这一理论研究了个体症状构成的网络结构、节点和网络指标,以反映真实世界中症状的相互作用机制,并提供精准干预的作用靶点。尽管Borsboom和Fried等学者基于他们心理学的背景,剖析了包括焦虑症和抑郁症等疾病症状的复杂关系,但并未将其真正应用于患者的长期疾病和健康管理中。而在中国,朱政等[6]首次在HIV人群的症状网络研究中,提出了针对慢性病患者的症状网络定义:“对患者疾病相关症状进行集体表征、定量研究及不同症状组比较,研究个体症状组的结构、关键靶点和网络指标,以及它们对患者个体的影响。”症状网络示意图,见图1。

图1 症状网络示意图

总的来说,症状网络为我们理解疾病症状的复杂相互作用提供了一种强大而灵活的框架。它强调了症状间关系的重要性,而非孤立地看待每个症状。随着计算机运算能力的不断提升,我们建立和分析这些症状网络的能力也会持续增强,为揭示疾病的本质提供新的视角,并为实现更有效、更精准的症状管理方法铺平道路。

1.2症状网络的特异性指标 症状网络不仅能提供症状的发生率和严重程度信息,还可以通过其他特异性指标来揭示症状在网络中的关键作用。这些症状网络的特异性指标大致可归纳为以下几类:包括节点指标、网络指标、网络拟合指标和差异性检验指标,见表1。值得注意的是,在不同类型的网络中,这些指标可能会存在一些差异。例如在同期网络中,通常采用“强度中心性”指标来反映一个症状在网络中的核心性程度。而在动态网络中,则可能会采用“入强度中心性”和“出强度中心性”指标来分别反映该症状在有向网络中作为自变量和因变量时的核心程度。

表1 症状网络中常用的网络特异性指标一览

这些特异性指标的临床意义有别于症状的发生率和严重程度,既往研究[7-8]也已经报告了网络指标能更有效地反映患者的预后情况,以及识别具有潜在疾病风险的患者。在本专刊中的“症状网络的特异性评价指标”一文中,将会详细介绍各类网络特异性指标的定义及其临床意义。

1.3数据结构与症状网络的类型 根据数据结构的类型,我们可以将症状网络分为基于横断面数据的同期网络、基于时间序列数据的时态/个体化网络,以及基于面板数据的动态网络,见图2。

注:(a)同期网络或个体化网络;(b)动态网络。图2 不同类型症状网络

1.3.1同期网络 同期网络(contemporaneous network)是指在特定测量时间点,患者群体症状构成的网络。这种网络基于横断面数据建立,它能为研究人员提供症状发生率和严重程度无法阐明的信息,从而协助临床专业人员更深入地理解患者群体中症状发生的机制,并确定精确的干预目标[9]。为了研究不同症状之间的关联,横断面偏相关网络模型常被使用。根据数据分布类型的不同,可以选择使用GGM模型(适用于多元正态分布数据)、Ising模型(适用于二元分类数据),或混合图模型(mixed graphical models,适用于混合数据,如连续性、计数性和分类性数据)。近年来,贝叶斯网络估计方法的发展,为网络结构的不确定性以及边界包含与排除提供了新的视角。

1.3.2时态/个体化网络 时态/个体化网络(temporal/individualized network)是基于个体在多个时间点的症状数据所构建的网络。它是个体化网络分析的一种方法,能够反映出个体在不同时间点症状之间的相互作用[9]。由于不同个体的症状特征各异,因此,个体化网络有助于更准确地理解个体症状的出现、持续和发展轨迹,以及症状之间的复杂关系。采用eLasso的偏相关或Ising模型是构建症状网络的重要工具。但通常它默认人群中的网络结构是均一的,而忽略了由于社会人口或临床因素带来的个体异质性可能导致的网络结构差异。有研究提出将个体特征(例如年龄、性别等因素作为协变量)融入网络模型中,从而评估出针对特定个体的症状网络。

1.3.3动态网络 动态网络(dynamic network)是在多个时间点测量某一群体症状而构成的网络。动态网络基于面板数据,反映的是群体症状各类指标随时间变化的情况。为了解各种因素随时间变化如何相互影响,纵向网络方法提供了有价值的工具。分析动态网络的方法主要包括网络结果分析法、交叉滞后网络分析法和时变向量自回归分析法,这3种方法的应用场景各异[10]。(1)网络结果分析法是一种特殊情况的动态网络模型,该网络将预测变量(t1时刻)和结果变量(t2时刻)整合为一个网络。这种方法允许研究者在控制了t1时刻所有其他变量的关联后,检查预测变量和结果变量之间是否存在直接的预测关联。这种方法只有在部分数据收集波次中才能获得重要结果变量的情况下使用。(2)交叉滞后网络分析法可用于研究不同变量之间随时间的关联。通过正则化回归来估计除自身外所有其他节点的滞后交叉关联,并考虑其自回归效应。这些滞后关联表示在调整了第1个波次所有其他变量后的有向效应。(3)时变向量自回归分析法可以区分个体内和个体间效应。这个方法在结构上类似于随机截距滞后面板模型,并且需要至少3个波次的数据。每个变量通过自身和模型中其他所有变量的滞后交叉值来进行预测,从而得到自回归和时间滞后的估计。

2 症状网络在症状管理中的应用

2.1探索核心症状和症状关联机制 症状网络在症状管理中的主要作用是确定关键症状,并探寻症状群之间的关联机制。通过识别这些关键症状和揭示其相互关联的方式,医疗专业人员可以深入理解症状的产生、演变以及相互影响的模式,从而更有效地进行干预和管理。症状网络分析能够帮助我们找出在整个症状群体中起核心作用的症状,这些核心症状可能是疾病的早期指标,或者可能是影响患者生活质量的关键因素。通过针对这些关键症状进行干预,我们可以更有效地控制病症并提升患者的生活质量。例如,一项由Rha等[11]进行的研究使用了纵向数据,发现在249例接受化疗的肿瘤患者中,疲劳是最核心的症状,但随着化疗周期的推进,症状网络也发生了变化,疲劳的核心地位逐渐下降。这表明在长期生存的癌症患者中,疲劳的重要性随时间逐渐降低,因此在干预时,管理疲劳可能不再是首要任务。

此外,症状网络还能揭示症状之间的关联机制。这种关联机制有助于我们理解症状之间以及症状群之间是如何相互作用和影响的,为我们提供了对疾病病理过程更深层次的理解。例如,Liu等[12]的研究分析了2 016例HIV感染者的焦虑和抑郁症状网络,发现“感到不愉快”和“感到坐立不安”是连接抑郁和焦虑症状群的关键桥梁。这提示在对同时出现焦虑和抑郁症状的HIV感染者进行管理时,应关注他们的“感到不愉快”和“感到坐立不安”这两个症状,以防止焦虑和抑郁症状群的相互加重。这种信息对于制定有效的心理干预策略具有机制层面的重要启示。

2.2探索更敏感的患者自我报告指标 症状网络中的特定指标通常比患者自我报告的症状频率和严重程度更为敏感。例如,症状网络的连通性指标可以区分那些在症状严重程度上统计学意义无显著差异的两组患者。如Yang等[13]的研究中,他们使用了潜在剖面模型对27个与HIV相关的症状进行了分类。尽管3个"中等症状严重程度"组在症状的发生频率和严重程度上无显著的统计差异,但在症状网络的连接性方面却存在显著的差异。这一发现提示,症状网络的连通性指标可以在疾病的进展阶段捕捉到疾病的微妙变化。再如van Borkulo等[14]的研究发现,在抑郁症的成年患者中,预后较差的患者在疾病初期阶段的症状网络更为紧密;相比之下,预后较好的患者的症状网络则较为稀疏,这提示了症状网络密度可作为预测患者治疗预后的重要指标。对于症状网络特定指标的临床价值,目前尚在探索阶段,其实际应用价值需要依赖更多的研究成果。

2.3指导个体化的精准干预 症状网络分析在症状管理领域的另一大应用便是为精准的个体化治疗提供依据。特别是症状网络中的个体化网络,能够深入挖掘和揭示个体症状的特性。通过生态瞬时评估方式收集症状数据,构建个体化的症状网络,并结合“用户画像”技术,将显性指标(如人口学资料和临床资料)和隐性指标(如症状网络)标签化,我们能够更深入地理解不同类型的个体化网络。标签化的症状网络可以为每个患者的疾病状态提供一个独特且详细的视图,进而使医疗专业人员能够根据患者的具体状况,制定出最适合的个体化治疗方案。这种方法不仅能提高治疗的精准性,也能更好地满足患者的个性化需求。金依霖[15]首发对HIV阳性患者的症状网络进行了个体化构建,并完成了简捷形成性、全面形成性和总结性的可用性评估,通过对程序的用户体验及存在问题进行分析,发现用户对生态瞬时的症状评估的简洁性、触发条件和生态瞬时干预指导都有着强烈的需求。

3 症状网络在症状管理中的挑战和前景

3.1需要进一步明确不同病种中症状的公共数据元素 既往的系统评价显示,使用不同的症状清单来收集患者症状数据会影响症状群分类的一致性。因此,对于同一病种人群采用相同的症状公共数据元素是迫切需要解决的关键问题,这也确保了不同机构采集的症状网络数据具有可比性。公共数据元素(Common Data Element,CDE)是在多个研究和医疗机构中以相同方式操作和度量的变量,使得跨研究的数据比较成为可能。面向肿瘤患者和正常人群的常见CDE,例如PROMIS、PhenX等,都包括许多症状变量,但目前针对特定病种人群的特异性症状CDE较少。我们需要构建更多疾病特异性症状CDE,以规范患者自我报告症状的测量。

3.2症状网络的瞬时分析需要大量的数据和精准算法的支持 症状网络的实时监测和分析需要大量的数据和精准的技术支持。这包括实时收集和分析症状数据的工具和技术,以及如何将这些数据整合到症状管理的过程中。尽管移动设备为采集生态瞬时症状数据和相关数据提供了关键平台,但我们还需思考以下重要问题:长期反复主动进行症状评估在健康管理中负担较大,患者的依从性可能不高,因此,被动触发生态瞬时评估可能是一个更可行的选择。那么,触发生态瞬时评估的指标是什么呢?同时,我们需要开发新的方法和技术,以解析和展示这些复杂的数据,使医疗专业人员和患者能够更好地理解和使用[16]。

3.3构建个体化的症状生态瞬时干预 基于生态瞬时评估的结果提供生态瞬时干预是症状管理的一个重要手段。生态瞬时干预是一种通过移动设备(如智能手机或平板电脑)实施的治疗或预防干预方法[17]。这种干预在个体的自然环境中实时对症状或行为进行调整。它基于实时的灵敏的自我报告数据、传感器数据或预测模型,可以在个体体验症状、面临挑战或可能进行不良行为时立即提供支持。生态瞬时干预的一个关键特性是它的实时性和个性化。它能根据个体的特定环境、行为或情绪状态来自定义和调整干预策略。这种方法充分考虑了个体的环境因素和即时状态,使干预更贴近个体的实际需求。症状网络分析能揭示个体的症状之间的复杂关系,这些信息可用于个性化的生态瞬时干预设计,如确定何时和如何进行干预。生态瞬时干预通常需要实时收集个体的症状、行为和环境数据,这些数据可用于构建和更新症状网络,以反映个体症状的变化和症状间关系的动态性。通过分析症状网络的变化,可以评估和优化生态瞬时干预的效果。将症状网络与生态瞬时干预方法结合,有望提高症状管理的效果和精准度。

4 小结

症状网络的核心思想是将症状视为相互影响的网络,而非孤立存在。在症状管理中,症状网络为识别疾病的微妙变化,预测治疗预后,以及指导精准的个体化治疗提供了全新的视角。此外,我们也讨论了通过使用公共数据元素,利用大数据和精确算法,以及实施个体化的症状生态瞬时干预,进一步提高症状管理的效果和精准度。然而,症状网络在症状管理中的应用也面临着诸多挑战。这包括如何确定症状的公共数据元素,如何有效地收集和分析大量的症状数据,以及如何设计和实施有效的个体化生态瞬时干预等问题。未来,这些问题的解决将进一步推动症状网络在症状管理中的应用。