亚临床甲状腺功能减退与多囊卵巢综合征的相关性研究

蒋鑫芳 王琳琳 陈燕花

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床常见内分泌疾病，影响6%～10%的育龄期女性[1]。PCOS 患者特征包含排卵减少、月经周期不规则和高雄激素血症[2]。临床上，大多数PCOS 患者同时患有甲状腺疾病，数据显示，患病率为10%～15%，以甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism，SCH）多见[3]；其中，SCH 是指患者促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平升高，游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平正常。很多SCH 的患者仅有轻度甲状腺功能障碍或是无甲状腺功能障碍，但也可能引起代谢功能障碍或相关激素水平恶化[4]。目前，临床尚未明确SCH 是否会影响PCOS 患者的代谢及激素水平。本研究旨在探讨二者是否存在相关性，以及SCH对PCOS 患者糖代谢、性激素水平的影响，以期提高临床PCOS 患者的合理诊疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019 年6 月—2023 年6 月就诊于福建中医药大学附属第三人民医院的80 例成人PCOS 患者。患者年龄18～40 岁，平均（3 4.6±2.7）岁。根据入组患者的甲状腺功能水平，将患者纳入亚减组（40 例，TSH ≥4.78 μIU/mL）和多囊组（40 例，TSH＜4.78 μIU/mL）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经福建中医药大学附属第三人民医院伦理委员会批准。

表1 亚减组与多囊组患者一般资料比较（）

表1 亚减组与多囊组患者一般资料比较（）

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：患者均符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[5]关于PCOS 的诊断标准，相关指标正常范围以福建中医药大学附属第三人民医院实验室参考值为依据，即黄体生成素（luteinizing hormone，LH）2.5～10.2 mIU/mL（卵泡期）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）1.9～12.5 mIU/mL（卵泡期）、雌二醇（estradio，E2）19.5～144.2 pg/mL（卵泡期）、催乳素（prolactin，PRL）59～619 μIU/mL、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）2～7 ng/mL、睾酮（testosterone，T）0.29～1.21 nmol/L；SCH 则符合《甲状腺功能减退症基层诊疗指南（2019 年）》[6]中关于SCH 的诊断标准，相关指标正常范围以福建中医药大学附属第三人民医院实验室参考值为依据，即血清TSH 0.55～4.78 μIU/mL、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）3.5～6.5 pmol/L、FT411.5～22.7 pmol/L。

排除标准：近3 个月内接受过内分泌药物治疗的患者，如使用降压药、降糖药、促排卵药物等；妊娠和哺乳期女性；同时患有垂体、肾上腺等器官疾病；既往有甲状腺手术史者、甲状腺功能异常引起的甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等。

1.3 方法

征求患者知情同意后，所有患者均填写相关问卷调查，问卷包含个人月经周期、体质量、身高、腰围、症状等信息，而后使用医院校准患者身高、体质量等信息。研究开始前后6 个月，所有患者均未接受过任何形式的甲状腺治疗。

使用酶联免疫吸附法（美国西门子ADVIA Centaur XP）测量患者TSH 水平；使用电化学发光法（美国西门子ADVIA Centaur XP）测量FT3、FT4、LH、FSH、E2、PRL、AMH 和T；使用自动生化分析仪（中国日立 LAbOSPECT 008As）测量空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和使用自动生化分析仪（亚辉龙iFlash3000）测量空腹胰岛素（fasting serum lisulin，FINS），其中FBG 正常值为3.9～6.1 mmol/L、FINS 正常值为3～25 mIU/mL；使用稳态模型评价胰岛素抵抗，即胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）＝FBG×FINS/22.5，若HOMA-IR＞2.5，则表明患者存在胰岛素抵抗。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；相关性分析使用皮尔逊相关系数分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组甲状腺功能水平比较

亚减组TSH 高于多囊组，FT4水平低于多囊组（P＜0.05）；两组FT3水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 亚减组与多囊组甲状腺功能水平比较（）

表2 亚减组与多囊组甲状腺功能水平比较（）

2.2 两组性激素水平比较

两组LH、FSH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；亚减组E2、PRL 水平低于多囊组，AMH、T 水平高于多囊组（P＜0.05）。见表3。

表3 亚减组与多囊组性激素水平比较（）

表3 亚减组与多囊组性激素水平比较（）

2.3 两组糖代谢水平比较

两组各项糖代谢水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 亚减组与多囊组糖代谢水平比较（）

表4 亚减组与多囊组糖代谢水平比较（）

2.4 亚减组患者TSH 与临床特征、代谢指标和激素指标的相关性分析

亚减组患者TSH 与年龄、腰围、体质量、身体质量指数、FT3、E2、PRL、FSH、LH、AMH、T、FINS、FBG、HOMA-IR 之间均不存在相关性（P＞0.05）；TSH 与FT4之间存在相关性（P＜0.05）。见表5。

表5 亚减组TSH 与临床特征、代谢指标和激素指标的相关性分析

3 讨论

大多数患有PCOS 的患者体内LH 水平升高，FSH 水平降低，从而引起月经过少或闭经，卵巢表面可见多个微小囊肿以及表现出其他症状，如不孕症、多毛症和男性化等。此外，PCOS 还会影响体内代谢过程，造成葡萄糖耐量受损，引起糖尿病前期、2 型糖尿病、代谢综合征和其他心血管疾病（如高血压）发生风险增加。成人PCOS 患者的诊断现采用鹿特丹标准[7-8]。尽管过往曾有研究显示，甲状腺功能过度减退与PCOS 直接存在关联，但关于亚临床甲状腺炎与PCOS 之间的关系，仍然在临床上存在较大争议[9-10]。一项横断面研究显示，年龄12～40 岁的PCOS 合并亚临床甲状腺炎，并未增加女性代谢和生殖风险[11]。而另外一项荟萃分析则显示，PCOS 患者的SCH 患病率较高[12]。PCOS 与甲状腺病理之间或存在内分泌异常方面的相关性，二者有着共同的危险因素和病理异常，因此在诊断PCOS 前，临床医生必须先排除亚临床甲状腺功能减退[13]。SCH 患者的PRL 和TSH 水平均会有所升高，PRL 影响LH 和FSH 的比例，增加脱氢表雄酮的水平，这些激素水平的波动均会抑制女性排卵，使卵巢体积变大，引起囊肿。本研究中亚减组E2、PRL 水平低于多囊组（P＜0.05）。提示SCH 或与PCOS患者激素水平和生殖功能紊乱有关。但目前关于PCOS 和SCH 的因果关联并不明确。

从研究结果来看，亚减组TSH 高于多囊组，FT4水平低于多囊组（P＜0.05）。这或许与自身免疫的发病机制有关。自身免疫性甲状腺炎被认为是SCH 的主要致病原因，而自身免疫也会通过影响雌激素和孕激素水平，从而影响PCOS 的发病。一项荟萃分析结果显示，PCOS 患者患有自身免疫性甲状腺炎的比例更高[14]。由于本研究未监测患者自身免疫性甲状腺疾病相关指标，如甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab），因此未能从自身免疫角度进行探讨，有待后续进一步研究佐证。

既往曾有研究发现，SCH 患者发生胰岛素抵抗的概率更高，提示SCH 可能与胰岛素抵抗之间存在关联，但确切机制并不清楚[15]。本研究使用胰岛素抵抗稳态模型进行评估，虽然FBG 水平和HOMA-IR 值在PCOS 合并SCH 女性患者中略有升高，但两组差异无统计学意义（P＞0.05），从长远角度来看，PCOS 或影响女性的碳水化合物代谢能力，引起FBG，也可能会增加糖尿病发病风险。

AMH 由卵巢颗粒细胞分泌，可调控卵泡的生成，可以反映卵巢内窦卵泡数量情况，是卵巢储备的良好生物标志物[16]。PCOS 患者处于生长发育阶段的卵泡数量增加，可见窦前卵泡和窦小卵泡以及AMH 水平升高。基于此，有学者提议将AMH 作为多囊患者排卵功能障碍的替代标志物[17]。甲状腺疾病是影响卵巢储备的原因之一，也可导致月经和排卵障碍以及不孕不育。甲状腺激素也存在于卵泡液中，其在卵泡发育过程中起到了很重要的作用，若甲状腺激素水平异常，可能会损害卵泡的正常发育[18-19]。本研究PCOS合并SCH 患者AMH 水平均高于无SCH 的患者也佐证了这一点。

本研究也存在一定局限性：（1）临床上不少PCOS 患者合并患有肥胖症，本研究两组无论是体质量还是身体质量指数均未存在差异，考虑可能与纳入样本量不足，以及福建地区饮食习惯有关，有待后续增加样本量后再分析。（2）就既往认识来看，PCOS 患者比非PCOS 患者更容易有血脂异常的问题，甚至发生心血管疾病。高三酰甘油（triglyceride，TG）与高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）或是PCOS 合并SCH 的独立风险因素。但本研究未比较两组患者脂代谢水平情况，因此尚不明确PCOS 合并SCH 患者是否需要干预脂代谢，有待后续研究进一步佐证。

综上所述，PCOS合并SCH的患者自身内分泌代谢异常、糖代谢异常、性激素紊乱的风险相较于不伴有SCH 的患者更高，临床诊疗中要注意排查和诊断。