血清胎盘生长因子、胱抑素C联合超声子宫动脉搏动指数在预测早发性子痫前期中的价值分析

白晶 ,张智峰 ,宋敏 ,程迪*

(1.山东第一医科大附属济南妇幼保健院妇产科,山东 济南 250001;2.济南市第五人民医院妇产科,山东 济南 250000)

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)是围产期不良妊娠结局的重要原因,特别是早发型子痫前期(early onset severe preeclampsia,EOPE)发生于34周前,母儿病死率均显著增高,近远期预后较差[1-2]。目前,子痫前期的发病机理不明确,早期预测对改善不良结局有重要意义。专家认为HDCP是一种多因素、多机制及多条信号通道异常导致的疾病[3]。HDCP的病因主要与“胎盘浅着床”有关,导致胎盘缺血。胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)是一种从胎盘m RNA 中获取的蛋白质,并且是能够促进血管内皮细胞增殖的重要生成物质,与HDCP孕妇血清中存在明显的浓度关系[4-5]。作为预测指标,单独预测效能偏低,故我们联合了胱抑素C 和超声检查联合预测。有研究证实多普勒超声检测血流参数子宫动脉搏动指数(PI)=(S-D)/Vm,因其无角度依赖性,对早发型子痫前期的预测价值较高[6]。胱抑素C(Cystatin C,Cys C)是反应肾小球滤过变化的理想指标,其分泌及排泄均不受任何外来因素影响[7],对HDCP 导致的肾脏损害敏感度高。本研究通过孕早期发生HDCP 的高危人群测定以上三种因素在孕早期测量,探讨三者与早发型子痫前期的相关性并分析预测价值,为临床诊断及治疗提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为随机区组设计实验。随机选取2020年1月至2021年1月在本院门诊建卡产检,且有高血压高危因素的孕妇为研究对象,知情同意,在孕早期(12周-14周),应用ELISA 方法检测病人血清中胎盘生长因子、胱抑素C 的水平变化以及超声测定子宫动脉搏动指数,采集相关信息,随访孕妇到34周,将临床诊断为子痫前期的孕妇作为研究组45例,随机选取未被诊断子痫前期的同孕周同阶段的孕妇为对照组51例。实验组:年龄(33.08±5.05)岁,BMI为(24.74±2.95)kg/m2、孕周(30.70±1.74)周;对照组:年龄(31.05±4.70)岁,BMI为(23.46±2.41)kg/m2,孕周(29.80±1.58)周,见表1。纳入标准:①有妊娠期高血压疾病的高危孕妇:高血压家族史,高龄(大于35岁),肥胖,孕早期血压偏高在130/80 mm Hg以上,上次妊娠有妊娠期高血压病史等;②单胎自然妊娠,未用人工辅助生殖技术;③孕妇知情同意并签字;④在本院产检能随访到妊娠结局;排除标准:①妊娠前患有慢性高血压、原发性肾病、心脑血管、肺等器官功能不全;②恶性肿瘤;③糖尿病、甲状腺疾病;④孕前肝内胆汁淤积、肝基础疾病、血液系统疾病、感染性疾病;本研究通过医院伦理委员审批。

表1 两组孕妇基本资料

表2-1 两组胎盘生长因子、胱抑素C与子宫动脉搏动指数差异

表2-2 胎盘生长因子、胱抑素C与子宫动脉搏动指数相关性

表3 血清胎盘生长因子、胱抑素C及子宫动搏动指数单独或者联合预测早发型子痫前期分析

1.2 血清胎盘生长因子、胱抑素C检测方法

抽取入组孕妇空腹静脉血3 m L,以3000 r/min离心10 min,取上层血清储存在抗凝管中,置于-80℃冰箱冻存备用。采用ELISA 法检测血清胎盘生长因子、胱抑素C,试剂盒购自杭州碧云天,实验步骤严格按说明书进行。

1.3 子宫动脉血流参数

在抽取患者外周血的同时,采用多普勒超声检测子宫动脉血流的参数有收缩期峰值流速(S)、舒张末期血流速度(D)、平均血流速度(Vm)。连续测量三次,计算出患者左右两次子宫动脉搏动指数=(S-D)/Vm。以平均值作为孕妇子宫动脉阻力衡量指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示,组间比较行两独立样本t检验,相关性分析采用Pearson相关系数分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析胎盘生长因子、胱抑素C 及子宫动脉搏动指数诊断PE 的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕妇的一般资料比较

实验组和对照组孕妇的年龄、孕周相比较,差异无统计学意义,但实验组中孕妇的BMI高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组血清胎盘生长因子、胱抑素C 及子宫动脉波动指数比较及相关性

实验组血清胎盘生长因子、胱抑素C 及子宫动脉搏动指数水平分别为(176.23±160.57)mg/L、(1.23±0.44)mg/L、(1.67±0.59);对照组血清胎盘生长因子、胱抑素C 及子宫动脉搏动指数分别为(419.18±280.92)mg/L、(0.83±0.27)mg/L,(1.01±0.35)两组血清胎盘生长因子、胱抑素C 及子宫动脉搏动指数差异均有统计学意义(均有P<0.05)。血清胎盘生长因子、胱抑素C 水平呈负相关(rs=-0.45,P<0.05),血清胎盘生长因子、子宫动脉搏动指数呈负相关(rs=-0.33,P<0.01),胱抑素C水平与子宫动脉搏动指数呈正相关(rs=0.41,P<0.05)。

2.3 血清胎盘生长因子、胱抑素C 水平及子宫动脉搏动指数预测早发型子痫前期的价值

图1 血清胎盘生长因子、胱抑素C水平及子宫动搏动指数单独或者联合预测早发型子痫前期的ROC曲线。

3 讨论

子痫前期是妊娠期特有的疾病,可引起不良妊娠结局。早发型子痫前期是其特殊类型,发病小于34周,约占妊娠期高血压疾病的0.9%,发病率2%-7%。相对于晚发型子痫前期,由于孕龄小、靶器官损害严重,母儿病死率均显著增高,预后较差,终止妊娠是唯一治疗手段[1-2]。目前早发型子痫前期的病理生理主要涉及到胎盘血管的异常、内皮细胞受损、炎症刺激、免疫应答、以及遗传易感性等多个方面,但不能解释其原因[8-9]。需要深入研究发病机制,寻找生物标志物,用于预测、诊断及治疗,尽可能改善妊娠结局。

3.1 胎盘生长因子对早发性子痫前期预测的灵敏度和特异性有待加强

本研究发现实验组孕妇血清胎盘生长因子水平明显低于对照组,张俊绘[10]等研究也表明在子痫前期患者中胎盘生长因子表达随着孕周的增加而减少,呈负相关,且与疾病的严重程度具有相关性。胎盘生长因子是主要由胎盘分泌的糖蛋白在疾病中发挥相应作用[10-11]。其水平越低,妊娠结局越差。胎盘生长因子表达下降,导致早发型子痫前期的发生[12-13]。胎盘生长因子成为预测指标研究的热点[14]。常梓殷等[15]研究中就显示孕早期测定胎盘生长因子对子痫前期有预测价值,但认为单项检测对预测子痫前期发生的灵敏度和特异性不够理想,建议联合其它因素测定增加预测价值。

3.2 胎盘生长因子联合胱抑素C 测定在早发型子痫前期发生中的预测效果仍不够理想,还需要联合更多的指标提高预测效能

妊娠期高血压疾病累及多个脏器,尤以肾脏最敏感,当肾功能损害后可出现微血栓,损伤胎盘功能。胱抑素是比较理想的反映肾小球滤过率变化的内源性标志物[7]。有实验证明子痫前期孕妇血清胱抑素C水平高于正常孕妇水平,且与病情严重程度及孕周的增加呈正相关[5,10,16]。本研究结果显示,实验组孕妇血清胱抑素C 明显高于正常对照组,与其他研究一致[17]。其发生机制可能是胱抑素C 能够抑制半胱氨酸蛋白酶活性,导致血栓形成;同时纤溶蛋白降解水平下降,两方面相互促进,导致胎盘内的血流动力学发生改变[18-19]。子痫前期患者胎盘生长因子的低表达和胱抑素C 的高表达在联合预测其发生发展中有作用,本研究中血清胎盘生长因子与血清胱抑素C水平呈负相关,且联合胎盘生长因子和胱抑素C 测定在早发型子痫前期发生中的阳性预测能达89.20%,而阴性预测只有79.70%,不够理想,所以还需要联合更多的指标提高预测效能。

3.3 子宫动脉搏动指数预测早发性子痫前期的敏感度和准确率有待于提升

正常情况下,子宫动脉由妊娠前的高阻低排状态转为妊娠后的低阻高排状态,子宫动脉血流增加,流速加快[20]。当子痫前期发生时,子宫动脉处于高阻低排状态,此时子宫动脉多普勒超声显示搏动指数和阻力指数升高[20]。子痫前期病人子宫动脉收缩期峰值流速/舒张末期血流速度、阻力指数、子宫动脉搏动指数指标显著高于对照组,同时通过S/D、阻力指数、子宫动脉搏动指数可评估患者细胞侵袭、血管新生等情况[21]。黄泽嫦等研究发现收缩期峰值流速/舒张末期血流速度、阻力指数、子宫动脉搏动指数是影响妊娠结局的独立因素,能够有效的预测妊娠期高血压疾病[22]。本研究显示早发性子痫前期实验组中的子宫动脉搏动指数明显高于对照组,且单独对子痫前期预测的特异度就达90%,但敏感度和准确率都偏低分别为62%和77%。

3.4 胎盘生长因子、胱抑素C 联合子宫动脉搏动指数可以增加预测早发型子痫前期的灵敏度和特异度,对于早干预和预后都具有重要意义

本研究分别对血清胎盘生长因子、胱抑素C 及子宫动搏脉动指数的相关性及单独或者相互联合预测子痫前期进行了分析,其中通过ROC 曲线分析显示:联合预测明显好于单独预测;其中血清胎盘生长因子与胱抑素C水平、子宫动脉搏动指数均呈负相关(rs=-0.45,P<0.05),(rs=-0.33,P<0.01),胱抑素C 水平与子宫动脉搏动指数呈正相关(rs=0.41,P<0.05);这三项联合预测ROC 曲线下面积0.889是最高的,而且三项联合在预测的特异度90%、敏感度80%、准确率85%及阳性预测87.8%和阴性预测83.6%都是最高的。显示胎盘生长因子、胱抑素C与子宫动脉搏动指数均与子痫前期密切相关,三者共同参与了早发型子痫前期的发生、发展。联合检测可更早的预测早发性子痫前期。

总之,作为预测指标需要简单、方便、经济、有效等原则。目前关于子痫前期预测的血清学指标检测在试剂和参考标准上缺乏统一,而多普勒超声虽然无创,但某些指标尤其子宫动脉搏动指数等准确操作上还是难以普及的,所以这些都是未来要解决的问题。