血清CA125、NGAL、HE4在子宫内膜癌患者中的表达及预后评估价值

聂力平,叶峰山,宋育明,陈建丽

(厦门大学附属第一医院杏林分院检验科,福建 厦门 361022)

子宫内膜癌是妇科中较为常见的一种恶性肿瘤,其发病几率约占妇科恶性肿瘤的20%～30%,由于其发病初期无特异性症状,且缺乏有效的筛查手段,多数患者已进展至肿瘤中晚期才被诊出,往往导致预后不良。故加强子宫内膜癌的早期筛查尤为重要。血清肿瘤标志物是临床诊断子宫内膜癌等多种恶性肿瘤的有效指标,其中人附睾分泌蛋白4(Human epididymal secretory protein 4,HE4)、血清糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)是常见肿瘤标志物,已被临床证实在卵巢癌、子宫内膜癌等患者血清中呈异常表达,且参与肿瘤发生发展过程[1-2]。然而,单纯的血清标志物检测灵敏度和特异性不能达到临床诊断的要求,容易造成误诊和漏诊。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein,NGAL)作为一种小分子量分泌性蛋白,近年来,多项研究表明,血清NGAL 的高表达与肿瘤细胞的增殖、迁徙及侵袭过程密切相关,故越来越多的研究证明其可用于恶性肿瘤的辅助诊断[3-4]。本文主要探讨血清CA125、NGAL、HE4在子宫内膜癌患者中的表达及预后评估价值,现报道如下:

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2019年1月至2020年6月收治的66例子宫内膜癌患者作为研究分析对象,年龄35～76岁,平均(58.25±7.30)岁。纳入标准 (1)所有患者均经临床综合检查确诊子宫内膜癌、子宫内膜良性病变;(2)无该疾病的既往史与治疗史;(3)患者及家属均知情并签署同意书。排除标准 (1)存在恶性肿瘤者;(2)存在重要脏器功能损伤者;(3)研究开展过程中处于妊娠期或哺乳期;(4)存在严重精神疾病、依从性差者。

1.2 方法

采集受检者晨起空腹静脉血5ml,室温静置30min,以离心半径15cm,3000r/min离心速度分离血清,取上清液低温保存待测,采用瑞士Roche公司生产的e601型电化学发光免疫分析仪及配套试剂盒检测血清糖类抗原125(CA125)、人附睾分泌蛋白4(HE4)水平,采用美国Thermo 公司APPLISKAN 酶标仪及配套试剂盒检测血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平,操作均按照试剂盒说明书严格执行。

1.3 预后随访

所有患者均连续随访3年,采用门诊复诊、电话随访等形式进行,根据患者生存情况分为预后良好组(n=42)和预后不良组(n=24)。

1.4 统计学方法

采用SPSS26.0 统计学软件,计数资料以(%)表示,计量资料以()表示,采用t/F检验;诊断效能采用受试者工作特征(ROC)曲线分析;P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病理特征子宫内膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比较

病理分期为III～IV 期患者血清各项水平均高于I～II期患者,肌层浸润深度≥1/2肌层患者血清各项水平均高于肌层浸润深度<1/2子宫内膜癌患者(P<0.05),淋巴结转移、脉管浸润患者血清各项水平均高于无淋巴结转移、无脉管浸润患者(P<0.05);不同病理类型患者血清各项水平比较无差异(P>0.05),见表2。

表1 不同病理特征子宫内膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比较()

表1 不同病理特征子宫内膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比较()

表2 不同预后子宫内膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比较()

表2 不同预后子宫内膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比较()

2.2 不同预后子宫内膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比较

预后不良组子宫内膜癌患者血清各项水平均高于预后良好组(P<0.05),见表2。

2.3 血清CA125、NGAL、HE4单独及联合检测对子宫内膜癌患者预后的评估价值

ROC曲线分析显示,CA125、NGAL、HE4预测子宫内膜癌不良预后的AUC(95%CI)分别为0.901(0.846～0.957)、0.912(0.862～0.962)、0.812(0.734～0.891),最佳截断值为60.60U/m L、205.45ng/m L、62.20pmol/L,预测灵敏度为78.8%、80.3%、70.0%,特异度为82.1%、80.2%、87.6%;血清CA125、NGAL、HE4联合检测预测子宫内膜癌不良预后的AUC(95%CI)为0.976(0.948～0.999),灵敏度95.8%与特异度96.9%两者均明显高于各项指标。见表3、图1。

图1 ROC曲线分析血清CA125、NGAL、HE4单独及联合检测对子宫内膜癌患者预后的评估价值

表3 血清CA125、NGAL、HE4单独及联合检测对子宫内膜癌患者预后的评估价值

3 讨论

子宫内膜癌是起源于子宫内膜腺体的恶性肿瘤,其发病机制涉及遗传因素、免疫功能紊乱、雌激素长期刺激等多个方面,此外,肥胖、长期慢性妇科疾病、合并基础疾病(高血压、糖尿病)等因素也被证实与子宫内膜癌的发病过程存在密切联系[5]。由于该病初期无特异性症状,且恶性程度较高,故极易出现肿瘤的远处转移,对患者危害性极大。目前,病理组织活检是临床诊断子宫内膜癌的黄金标准,但具有一定的创伤性,且取材难度较大,不适用于常规体检和筛查。

近年来,随着分子生物学研究的不断深入,血清肿瘤标志物在鉴别诊断子宫内膜病变性质、评估治疗效果及肿瘤复发监测方面的作用已得到临床广泛证实。其中CA125是一种由子宫内膜分泌的糖类抗原,在血清中以黏蛋白的形式存在,相关研究表明,CA125可降解宫颈内血管基底膜,使子宫内膜破裂、间质水肿,进而增加肿瘤浸润与转移的风险[6]。也有研究指出,子宫内膜癌血清CA125水平显著升高,且与肿瘤分期、淋巴结转移密切相关[7]。HE4是新近发现的肿瘤标志物,在卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中表达上调。已有诸多研究表明,当子宫内膜异常增殖时,血清HE4表达水平显著升高,且表达水平越高,机体子宫内膜癌变风险也越高[8-9]。NGAL是一种分泌性蛋白,在支气管上皮、胰腺小导管等具有分泌功能的细胞中均有表达。有参考文献指出,NGAL可参与肿瘤的恶性病变,且能够反映肿瘤细胞的增殖能力,逐渐应用于恶性肿瘤的辅助诊断[10]。王莹等[11]研究报道,血清NGAL诊断子宫内膜癌的特异度高达100%,但灵敏度仅为66.15%。由此可见,单独肿瘤标志物检测难以满足恶性肿瘤的诊断需求,建议多指标联合应用。

本研究结果显示,病理分期为III～IV 期患者血清CA125、NGAL、HE4 水平均高于I～II期患者,肌层浸润深度≥1/2 肌层患者血清CA125、NGAL、HE4水平均高于肌层浸润深度<1/2(P<0.05)子宫内膜癌患者,淋巴结转移、脉管浸润患者血清CA125、NGAL、HE4水平均高于无淋巴结转移、无脉管浸润患者(P<0.05),与夏丽等[12]研究结果基本相符。说明血清CA125、NGAL、HE4 在子宫内膜癌患者中呈高水平表达,且与肿瘤分期、肌层浸润及远处转移密切相关。另外,本研究还显示,预后不良组子宫内膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平均高于预后良好组(P<0.05);且三者联合检测预测子宫内膜癌不良预后的AUC(95%CI)为0.976(0.948～0.999),灵敏度、特异度分别为95.8%、96.9%,均高于各指标单独检测。说明血清CA125、NGAL、HE4联合检测可提供互补信息,进而提高子宫内膜癌患者预后的评估效能。但本研究纳入样本量不足,仍需进一步大规模临床资料研究。

综上所述,血清CA125、NGAL、HE4在子宫内膜癌患者中呈高水平表达,且联合检测可提高子宫内膜癌患者不良预后的诊断效能。