首个获批治疗新冠病毒感染的单克隆抗体

2022年12月21日，美国食品药品管理局（FDA）批准托珠单抗（雅美罗?，Tocilizumab）静脉注射液用于治疗新冠病毒感染的成人住院患者—患者需满足正在接受全身性糖皮质激素治疗，并需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜氧合（ECMO）等条件[2至18岁以下的住院患者未获得FDA批准，但被授予紧急使用权（EUA）]。

那么，托珠单抗究竟是怎样的一种药呢？为什么有那么严格的使用要求呢？今天，通过几个问题，我们一起来认识一下这种药。

问题一：托珠单抗是什么药？

托珠单抗是通过DNA重组技术得到的一种人源化的单克隆抗体，通过特异性地与白介素6（IL-6）受体结合，抑制IL-6与受体的结合，阻断IL-6介导的信号传导而发挥作用。

对于“IL-6”，大家可能比较陌生—简单来说，它与躯体感染和组织损伤有密切的关系。IL-6是人体内一种重要的促炎细胞因子，在躯体感染或组织损伤过程中释放，作为宿主防御策略的一部分，以清除感染细胞或受损组织，促进先天和获得性免疫反应—如果仅就此来看，IL-6无疑是人体面对并战胜“入侵”的功臣。但是，过度产生的IL-6却可导致慢性炎症疾病的发展（如类风湿性关节炎）以及“细胞因子风暴”，如CAR-T治疗的副作用、新冠病毒感染重症患者的“免疫风暴”等。

越来越多的证据表明，抑制IL-6信号转导是治疗各种炎症性疾病的一种策略—而托珠单抗可以阻断IL-6信号转导，所以是治疗自身免疫疾病的重要药物。

问题二：托珠单抗有哪些临床应用？

其实，托珠单抗并非新药，该药之前就有多个适应证，并已在临床应用良久。主要获批的适应证包括（以时间为序）：2008年、2009年和2010年，托珠单抗先后在日本、欧洲和美国获批用于对抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎（RA）的成年患者（2013年，以此适应证在国内首次获批上市）；2011年，FDA及欧洲药品管理局（EMA）批准托珠单抗用于此前经非甾体抗炎药和糖皮质激素治疗应答不足的2岁或2岁以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA）（2016年，国内获批）；2017年， FDA扩展批准托珠单抗皮下注射剂 （Actemra） 用于治疗巨细胞动脉炎（GCA）成年患者（目前，国内尚未获批）；2017年，FDA批准托珠单抗可用于2岁以上因接受嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）导致的重症细胞因子释放综合征（CRS）的治疗（2020年，国内获批）。此外，该药获批的适应证还有多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）、Castleman病、大动脉炎等。

此次获批的针对新冠病毒感染的适应证，是托珠单抗被FDA批准的第7个适应证。在中国，托珠单抗也被纳入《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》和《新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案（试行第四版）》，对于重症病例且实验室检测IL-6水平明显升高者可试用。

问题三：为什么托珠单抗可用于新冠病毒感染重症及救治？

目前，关于新冠病毒感染诱导的“免疫风暴”和肺损伤的机制并不完全清楚，一般认为是机体免疫系统受到感染或创伤应激作用下释放大量的细胞因子—即“细胞因子风暴”—引起的免疫系统过度激活导致。

“细胞因子风暴（cytokine storm）”也被称为“免疫风暴”或细胞因子释放综合征（cytokine syndrome，CRS），是一种因免疫细胞被激活同时释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应综合征，临床表现以发热和多器官功能障碍等为特征。轻症通常包括发热、疲劳、皮疹和关节痛等；严重时，患者可能出现高热、C反应蛋白（CRP）升高、凝血参数异常、弥散性血管内凝血（DIC）以及多个器官受损。而血清IL-1、IL-6、IL-18、INF-γ和TNF-α水平升高是“細胞因子风暴”的典型特征—其中，IL-6水平升高是细胞因子风暴的一个标志。研究发现，新冠病毒感染危重症患者的血清促炎细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α等水平均会升高，具有与“细胞因子风暴”相似的模式，导致血管通透性、DIC和呼吸衰竭的风险增加。2019年，在疫情暴发初期，武汉团队最早发现血清IL-6水平与新冠病毒感染严重程度相关：危重患者表现出肺炎样症状，同时血清IL-6水平极高。

IL-6主要通过与膜结合型的或循环中的可溶性受体和糖蛋白结合来激活信号通路。而最新研究显示，通过抑制IL-6信号通路来预防血管内皮损伤，对于预防以“级联”凝血激活和微血管血栓形成为特征的新冠病毒感染至关重要。

问题四：托珠单抗的疗效及安全性如何？

1.托珠单抗的疗效

2021年6月26日，FDA签发了托珠单抗的EUA用于新冠病毒感染的治疗。支持EUA的数据基于4个临床试验（共5500多例住院患者）：1项随机、对照、开放标签试验（RECOVERY）和3项随机、双盲、安慰剂对照试验（EMPACTA、COVACTA和REMDACTA）。上述试验结果证实：托珠单抗可以改善接受糖皮质激素并且需要补充氧或呼吸支持的患者的预后。

其中，样本量最大的RECOVERY试验是在全身炎症和高CRP水平且需要氧气支持的危重成人患者（4116例）中进行的，托珠单抗治疗降低了病情发展到需要有创机械通气的风险，提高了患者的生存率；在常规护理之外接受托珠单抗治疗的2022例重症患者出院的中位时间为19天，而单独接受常规护理的2094例患者则超过了28天。在EMPACTA试验中，389例患者随机接受托珠单抗治疗（249例）或安慰剂治疗（128例）—到第28天时，接受托珠单抗的患者病重及死亡率为12.0%，而接受安慰剂治疗的患者为19.3%。

2.托珠单抗的安全性

在COVACTA和REMDACTA试验中，各治疗组之间的临床状态没有显著差异，但有助于评估托珠单抗的安全性—试验中观察到的托珠单抗的常见不良反应包括焦虑、失眠、高血压以及便秘、腹泻、恶心等胃肠道反应。

需要注意的是：感染活动期（包括局部感染）患者不能使用托珠单抗。另外，有以下情况的患者，使用前应进行严格排查：①有慢性或复发性感染者；②暴露于结核病者；③有严重或机会性感染史者；④居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行者；⑤患有可使其易感的基础病者。对于已在使用的患者，如果发现自己有疑似感染的症状出现，应立即与医生联系，以免发生更严重的感染；中度或重度肾功能损伤患者需谨慎选用。在治疗期间，如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止并永久终止托珠单抗治疗。

随着变异毒株的不断出现，我们与新冠病毒的博弈仍在继续，而托珠单抗为重症患者及医护人员提供了新的选择。2023年1月16日和18日，经国家药品监督管理局（NMPA）批准，两款国产托珠单抗注射液的生物类似药分别在我国上市，据报道，这也是目前全球仅有的两个托珠单抗注射液生物类似药。

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。