关于山东省药品生产企业对连续制造生产模式的认知、开发意愿和监管考虑的调研分析

孙钟毓

山东大学药学院/国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室

旺茂才吉

山东大学药学院/山东大学药品监管科学研究院/国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室

肖杰*

山东省食品药品审评查验中心

林泊然

山东大学药学院/国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室

林兆媛

山东大学药学院/山东大学药品监管科学研究院/国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室

臧恒昌*

山东大学药学院/山东大学药品监管科学研究院/国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室

胡敬峰

山东省食品药品审评查验中心

吴一波

北京大学公共卫生学院

药品连续制造生产模式，是指原料药或辅料在工艺起点被连续地送入工艺序列中，在生产过程中发生持续转化，同时产品在终点被持续输出。因具有提高生产效率和药品质量、降低生产和维护成本、具备生产灵活性和敏捷性、体现绿色制造等优点，已受到美国、欧盟、日本和英国等国家和地区，国际人用药品注册技术协调会（ICH）以及世界卫生组织的高度重视[1-6]。2021 年前后，国家药品监督管理局药品审评中心不断筹备ICH《Q13：原料药和制剂的连续制造》（Q13:Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）（以下简称ICH Q13）指导原则在国内的落地实施[7-8]。2023 年，国家药品监督管理局药品审评中心发布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》[9]，这是我国审评机构自主编写的第一个与连续制造生产模式相关的指导原则。截至2023年1 月，已有10 种连续制造药品在不同的国家或地区获批上市[5-6]。山东省作为医药产业大省和药品使用大省，产业链条完整，产业基础雄厚。2021 年产业规模约3800 亿元，占全国1/8。其中，药品规模以上企业实现营业收入2708 亿元，居全国第2 位，有生产企业834 家、批准文号8215 个，有16 家企业进入全国化学药品企业百强，5 家企业进入全国中药企业百强，1 家企业进入全国生物制品企业二十强。连续制造生产模式作为一种新型的生产模式，如果在山东省落地实施，可能面临相关经验不足、研发基础薄弱的问题，这就给药品监管工作提出了新的挑战。故问卷通过调研山东省药品生产企业相关负责人对ICH Q13 指导原则所倡导的连续制造生产模式的认知和监管考虑，旨在形成开展连续制造药品监管工作的建议，以期为相关监管机构提供科学的借鉴。

1 调研对象、问卷设计与分析软件

1.1 调研对象

本调研采用线上问卷填写的方式，调研对象为山东省药品生产企业相关负责人，调研对象所在企业的产品类型涉及原料药、化学药品、中药和生物制品等。

1.2 调研问卷设计

由山东省食品药品审评查验中心和山东大学药品监管科学研究院的相关人员组成调研组，根据国内外相关文献[10-31]和专家意见，讨论设计了“山东省药品连续制造调研问卷”；随后分发到部分药品生产企业进行预调研，根据预调研结果和反馈意见，对问卷内容进行了部分的调整和修改；最终确定调研问卷终稿，并分发给山东省药品生产企业相关负责人进行正式填写。

调研问卷共31 道题，分别为6 道单选题、18 道多选题和7 道填空题（包括2 道开放性建议填空题）。31 道题目中有22 道题为必答题，余下的9 道题则基于被调研者的选项作答情况选择性出现。问卷内容包含4 个部分，第1 部分为被调研者的基本信息；第2 部分是与ICH Q13 指导原则相关的问题；第3 部分是与连续制造生产模式和过程分析技术开发意愿相关的问题；第4 部分是与连续制造药品的监管考虑相关的问题。

1.3 调研分析软件

采 用SPSS 18.0、GraphPad和Excel 软件进行数据录入和统计分析。

2 调研结果与分析

调研问卷的发放时间为2022年8 月16～26 日，线上调研问卷共回收334 份。根据调研问卷是否重复、答案是否完整、资料是否真实可靠等方面进行有效问卷的筛选，最终获得有效问卷334份，有效率为100%。

2.1 被调研者或所在企业的基本信息

参与问卷填写的334 位药品生产企业相关负责人（以下简称负责人），其职位主要涉及公司法人、公司总经理或副总经理、质量管理负责人、质量受权人、生产管理负责人、研发负责人等，在企业的任职时长情况如图1 所示，其中任职时长高于5 年的超过60%，熟知本企业的产品生产或质量管理情况，并具备丰富的药学经验。负责人所在企业的城市涉及山东省16 个地级市，覆盖面广且具有代表性。

图1 负责人在企业的任职时长情况

产品类型方面，部分企业存在生产多种产品类型的情况，其中化学药品企业占比最多，超过50%；其次是占比较为相近的中药和原料药企业，占比都接近40%；生物制品企业占比最低，不到10%；其他产品类型的占比接近10%，包括生产中药饮片、药用辅料、中成药、化工中间体、放射性药品等（图2）。

图2 负责人所在企业的产品类型占比

2.2 负责人对ICH Q13 指导原则的认知情况和关注点

2021 年10 月18 日，按 照ICH 相关章程要求，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《关于公开征求ICH 指导原则〈Q13：原料药和制剂的连续制造〉意见的通知》，就ICH Q13 指导原则英文和中文翻译稿向社会公开征求意见。

第2 部分题目主要调研了负责人对该指导原则的认知情况和关注点。对于参与调研问卷的334 位负责人来说，有46.41%的负责人认为自己了解ICH Q13指导原则，该占比低于负责人认为自己不了解ICH Q13 指导原则的占比（53.59%）。由此可知，ICH Q13 指导原则尚未在山东省药品生产企业形成广泛的认知。

本问卷又针对46.41%认为自己了解ICH Q13 指导原则的负责人进行了题目测试，即通过设置3 道客观选择题来测试负责人对ICH Q13 指导原则的真实了解情况。155 位负责人对ICH Q13 指导原则的客观了解情况如表1 所示，3 道客观选择题全部答对的人数仅为87 位，对于本调研问卷来说只有3 道客观选择题全部答对才算真正了解ICH Q13指导原则。由此可见，负责人对ICH Q13 指导原则的主观了解情况（155 位）和客观了解情况（87位）存在差距，且客观了解情况明显偏低，即对于334 位负责人来说，仅有26.05%的人数真正了解ICH Q13 指导原则，说明ICH Q13 指导原则未在山东省药品生产企业形成广泛的认知和理解。

表1 负责人对ICH Q13 指导原则的客观了解情况

此外，针对46.41% 认为自己了解ICH Q13 指导原则的负责人，本问卷又开展了进一步的追踪调研，即负责人对ICH Q13指导原则所提及的连续制造科学方式和监管的关注点。对于ICH Q13 指导原则所提及的连续制造科学方式来说，从图3 可知，负责人认为各科学方式的实现均存在不同程度的困难，各项占比均在20% 之上；其中排在第1 位的困难为设备设计与系统整合，其占比超过60%，这也是开发连续制造生产模式所必须具备的基本条件；其次是工艺模型的开发和受控状态的保证，两者占比均在40% 以上。而对于ICH Q13 指导原则所提及的监管考虑来说，从图4 可知，负责人对其给予了不同程度的关注，各项监管考虑占比均在20% 之上；负责人最关注的监管考虑为批工艺到连续制造的转变，这也是传统批量生产模式到连续制造生产模式最本质的变化；其次是占比与之相近的控制策略，即如何做好连续制造生产模式的控制策略，使之发挥确保运行时间内产出的物料达到预期质量的作用，这是开发连续制造生产模式工作中面临的重大考验。

图3 负责人认为ICH Q13 指导原则所提及的连续制造科学方式存在困难的占比

图4 负责人对ICH Q13 指导原则所提及的监管考虑的占比

2.3 负责人开发连续制造生产模式的意向和策略

对于连续制造生产模式来说，从图5 可以看出，负责人最感兴趣的优势为提高生产效率，占比接近90%，故提高生产效率是负责人产生开发连续制造生产模式意愿的首要影响因素；其次是占比较为相近的降低生产和维护成本、提高药品质量两个优势，两者占比均接近80%；有超过30%的负责人对符合“绿色制造”的理念感兴趣。而对于连续制造生产模式存在的挑战来说，从图6 可以看出，负责人认为挑战最大的是对专业技术和人才的需求增加，占比超过60%；其次是开发成本可能较高、研发难易和周期未知，两者占比均不低于50%。

图5 负责人对连续制造生产模式感兴趣的优势占比

针对连续制造生产模式的开发意向，本问卷设置了意向量表题，包括5 个等级，分别为十分有意向、比较有意向、一般意向、比较无意向和完全无意向，其中前3 个等级划入有意向的范畴，后2 个等级划入无意向的范畴。从图7 可以看出，选择一般意向的占比最高（44.31%），其次是比较有意向（20.96%），完全无意向的占比最低（7.78%）。有意向开发连续制造生产模式的负责人占比总和为76.95%，可见山东省药品生产企业相关负责人对连续制造生产模式的开发意向颇高。

图7 负责人对开发连续制造生产模式的意向

从负责人所在企业产品类型的角度进行统计分析，原料药、化学药品、中药和生物制品4种产品类型均存在有意向开发连续制造生产模式的企业，且有意向的企业占比均超过70%。其中，生物制品企业中有意向开发连续制造生产模式的企业占比最多，达到85% ；化学药品企业中有意向开发连续制造生产模式的企业占比最低，但占比也达到了76.19%（图8）。由此可见，山东省不同产品类型企业都普遍对开发连续制造生产模式有较高意向。

图8 不同产品类型企业对开发连续制造生产模式的意向占比

对于有意向开发连续制造生产模式的负责人（257 位），从图9 可以看出，其所在企业的产品类型占比中化学药品居于首位。此外，本问卷又进一步调研了负责人更倾向于开发的连续制造生产模式的具体药品和生产环节情况。

图9 有意向开发连续制造生产模式的负责人所在企业的产品类型占比

从图10 可以看出，负责人最倾向于对已获批上市的化学药品进行连续制造生产模式的开发，占比接近50%；其次是已获批上市的原料药，占比接近40%。同时也可以发现，除了生物制品出现占比相等的情况，对已获批上市的药品开发连续制造生产模式的占比都比对即将申报上市的药品开发连续制造生产模式的占比高，即负责人更倾向于对已获批上市的药品进行连续制造生产模式的开发。可能是因为即将申报上市的药品市场尚在开发，市场规模有限，通过连续制造生产模式增加产能的动力不强；而已获批上市的药品，市场规模较大，具备通过连续制造进行规模化生产的基础，此外已获批上市的药品企业对其工艺研究和产品特性研究较为透彻，改造成连续制造生产模式的信心更加充足。

图10 负责人更倾向于开发连续制造生产模式的药品占比

从图11 可以看出，对化学药品进行全部生产环节的连续化的意愿居于首位，占比接近50%；其次是对原料药进行全部生产环节的连续化，占比在40%以上。同时，对各类药品进行全部生产环节连续化的意愿占比普遍高于对各类药品进行部分生产环节连续化的意愿占比，且占比值相差较大。由此可以看出，负责人普遍对进行全部生产环节的连续化有着很好的向往，全部生产环节的连续化可能更利于帮助企业达到提高生产效率的目的。而对于选择部分生产环节连续化的负责人，本问卷也追踪调研了这些环节的具体名称，通过分析和总结，这些环节的具体情况如图12 所示。

图11 负责人更倾向于开发连续制造生产模式的生产环节占比

图12 各类药品负责人更倾向部分生产环节连续化的具体情况

2.4 负责人在生产中使用过程分析技术的意向和策略

过程分析技术是以实时监测原材料、中间体和过程的关键质量和性能特征为手段，建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统。它是开发连续制造生产模式所必备的工具，可帮助工作人员了解生产过程、提供有效的过程设计空间以及对过程进行监控，确保产品符合和保持其质量属性。本问卷针对负责人在生产中使用过程分析技术的意向设置了意向量表题，包括5 个等级，分别为十分有意向、比较有意向、一般意向、比较无意向和完全无意向。从图13 可以看出，选择一般意向的占比最高（36.83%），其次是比较有意向和十分有意向。整体有意向的占比高于无意向的占比，说明基于当下企业的生产情况，大部分负责人都期望使用这种设计、分析和控制生产的过程分析技术，保障生产企业的药品质量。有意向在生产中使用过程分析技术的负责人占比总和为79.34%，高于有意向开发连续制造生产模式的负责人占比总和。可见当下山东省药品生产企业相关负责人对在生产中使用过程分析技术的意向更高，可能是因为使用过程分析技术相对来说更容易，且所承担的研发风险更低。

图13 负责人在生产中使用过程分析技术的意向

此外，笔者还统计了负责人对开发连续制造生产模式和在生产中使用过程分析技术这两项工作的意向。从图14 可以看出，对两项工作都有意向的（包括十分有意向、比较有意向和一般意向）占比为72.15%，对其中任意一项工作有意向的占比为11.98%，对两项工作都无意向的（包括比较无意向和完全无意向）占比为15.87%。可见对两项工作都有意向的占比远远超出其他两种情况，即大多数负责人对这两项工作均持有肯定和积极的态度。而在对两项工作都有意向的负责人中，对两项工作一般意向的负责人占比最多，为28.74%；其次是对两项工作比较有意向的负责人，占 比12.87%。通 过SPSS的相关分析可知，负责人对开发连续制造生产模式意向和在生产中使用过程分析技术意向之间的相关系数为0.681，呈现出0.01水平的显著性，说明这两者之间有着显著的正相关关系。接着通过SPSS 的线性分析可知，负责人对开发连续制造生产模式意向的回归系数值为0.661（t=9.217，P=0.000 ＜0.01），这意味着负责人对开发连续制造生产模式的意向会影响其对在生产中使用过程分析技术的意向，并且会产生显著的正向影响关系。而这个结论也符合整体研发策略，由于过程分析技术是连续制造生产模式必备的工具，在开发连续制造生产模式之前先对过程分析技术进行研发投入，挖掘生产过程中可控制关键质量属性的关键工艺参数，能够为后期全面开展连续制造生产模式的研发奠定良好的基础。

图14 负责人对开发连续制造生产模式和在生产中使用过程分析技术的意向

从负责人所在企业产品类型的角度进行统计分析，原料药、化学药品、中药、生物制品4 种产品类型均存在有意向在生产中使用过程分析技术的企业，且有意向的企业占比均超过70%。从图15 可以看出，原料药企业中有意向在生产中使用过程分析技术的企业占比最多，达到82.92%，足以见原料药企业中大部分企业想通过过程分析技术对其原料药的质量进行控制；其次是化学药品企业和中药企业中有意向的企业，占比分别为80.96% 和80.31%，就连占 比最低的生物制品企业中有意向的企业占比也达到75%，可以看出山东省不同产品类型的企业都普遍对在生产中使用过程分析技术有较高意向。

图15 不同产品类型企业中有意向在生产中使用过程分析技术的企业占比

对于有意向在生产中使用过程分析技术的负责人（265 位），从图16 可以看出，其所在企业的产品类型占比中化学药品居于首位，由此可以发现在化学药品生产中对过程分析技术的需求颇高。此外，本问卷又开展了进一步的追踪调研，即调研负责人更倾向于在生产中采用的过程分析技术和生产中的应用点。

图16 有意向在生产中使用过程分析技术的负责人所在企业的产品类型占比

从图17 可以看出，选择近红外光谱技术的占比最多，达到43.40%，足见近红外光谱技术在生产中的应用潜力之高；其次是红外光谱技术、其他技术和拉曼光谱技术，其他技术主要涉及高效液相色谱法、菌落计数法、紫外-可见分光光度法等。

图17 负责人更倾向在生产中采用的过程分析技术占比

图18 至图20 是基于负责人作答的各种过程分析技术在生产中的应用点，通过总结归纳和数据统计得到的结果。从各种过程分析技术的角度分析，发现有59位负责人倾向于将近红外光谱技术用于混合均匀度的检测工作（图18），侧面说明了对于图18 中的所有应用点来说，近红外光谱技术在混合均匀度检测工作的应用需求最高。对于图19（a）中的所有应用点来说，红外光谱技术在混合均匀度检测工作的应用需求最高。对于图19（b）中的所有应用点来说，太赫兹光谱技术在颗粒样品检测工作的应用需求最高。对于图20（a）中的所有应用点来说，拉曼光谱技术在晶型分析或判定工作的应用需求最高。对于图20（b）中的所有应用点来说，荧光分析技术在鉴别工作的应用需求最高。而从多次出现的生产应用点的角度分析，对于混合均匀度的检测和化学成分含量的检测，近红外光谱技术可能比其他技术更具有优势；对于晶型分析或判定和结晶过程的相关分析，拉曼光谱技术可能比其他技术更具有优势；对于化学成分分析，红外光谱技术可能比其他技术更具有优势；对于鉴别工作，近红外光谱技术和红外光谱技术可能比其他技术更具有优势。

图18 近红外光谱技术在生产中的应用点

图19 红外光谱技术（a）、太赫兹光谱技术（b）在生产中的应用点

图20 拉曼光谱技术（a）、荧光分析技术（b）在生产中的应用点

2.5 负责人对连续制造药品监管工作的考虑

334 位负责人都参与了本部分题目的填写，主要涉及沟通交流、审评、核查和检验等监管内容。从图21 可以看出，除其他工作外，负责人对各项监管工作均有不同程度的关注，各项占比均在30%以上；负责人关注的前3 位监管工作分别为审评工作（主要指与连续制造生产模式相关的药学审评工作）、核查工作、相关政策法规和指导原则的发布，三者的占比较为接近且均超过70%；其次是沟通交流、相关GMP 内容的发布，占比均在50%以上；最后是注册检验工作，占比接近40%。下文基于这几个方面的具体调研结果进行分析。

图21 负责人关注的监管工作的占比

针对沟通交流工作，从图22可知，除其他工作外，负责人对各项沟通交流的内容均有不同程度的关注，占比均在30%以上；排在第1 位的是生产工艺控制与监测，占比超过80%，即大部分负责人都期望通过沟通交流率先解决生产工艺控制与监测的问题；其次是过程分析方法的合规性和工艺验证，占比在70%左右。综上可以发现，大部分负责人的沟通交流问题主要集中在生产方面。

图22 负责人关注的沟通交流内容的占比

针对药学审评工作，从图23可知，除其他工作外，负责人对各项药学审评内容均有不同程度的顾虑，占比均在30% 以上；排在第1 位的药学审评内容为生产工艺和工艺控制，占比接近90%，足以看出负责人对这部分内容的审评顾虑之高；其次是工艺验证，占比在60%以上。

图23 负责人顾虑的药学审评内容的占比

针对注册检验工作，从图24可知，除其他工作外，负责人对各项注册检验工作均有不同程度的顾虑，占比均在40%以上；排在第1 位的注册检验工作为检验样品批数要求，占比超过70%，即负责人对于连续制造药品的注册检验的样品批数存在较大顾虑，是否还按现有规定下的商业规模生产3 个批次执行；其次是送检资料要求、检验样品数量要求，占比超过50%。

针对药学研制现场核查工作，从图25 可知，除其他工作外，负责人对各项药学研制现场核查内容均有不同程度的顾虑，占比均在20%以上；排在前3 位的药学研制现场核查内容为质量管理、处方和工艺、质量控制，三者占比均超过60%，且负责人顾虑的药学研制现场核查内容主要集中在质量方面；其次是数据可靠性、技术转移，占比均超过40%。

图25 负责人顾虑的药学研制现场核查内容的占比

针对注册生产现场核查工作，从图26 可知，除其他工作外，负责人对各项生产现场核查内容均有不同程度的顾虑，占比均在30%以上；排在前2 位的生产现场核查内容为质量控制、质量管理，占比均在70%左右，同药学研制现场核查工作一致的是，负责人顾虑的注册生产现场核查工作内容也是主要集中在质量方面；其次是厂房与设施设备、数据可靠性和批量生产，占比均在50%以上。

图26 负责人顾虑的注册生产现场核查内容的占比

针对连续制造生产模式的监管鼓励措施，从图27 可知，上市注册申请时的绿色审批通道是负责人最需要的政策鼓励，占比接近70%，可以看出这种上市前审评方面的创新机制，可能更能吸引上市许可持有人从事连续制造生产模式的创新研发，并能保持上市许可持有人长期的创新能力和生存空间；其次是占比相同的上市后的医保支持和集采支持，占比均为14.67%，可能负责人期望通过这两种支持来弥补前期的研发投入；其他监管鼓励方面，主要涉及部分企业期望减少上市后变更的研究工作，例如有的生产企业提出当由传统批量生产模式转为连续制造生产模式时，如果影响关键质量属性的工艺参数未变更，建议参照中等变更进行管理。

图27 负责人需要的监管鼓励措施占比

3 讨论及思考

3.1 加强对ICH Q13 指导原则的宣贯

从“2.2 负责人对ICH Q13指导原则的认知情况和关注点”可以看出，负责人认为自己了解ICH Q13 指导原则的占比未超过50%，通过3 个客观选择题的测试结果来看，负责人真正了解ICH Q13 指导原则的占比更是仅有26.05%，因此针对ICH Q13 指导原则的宣贯亟待加强。药品监管部门的宣贯是药品生产企业人员理解和掌握监管部门指导原则的重要途径，可扩大药品生产企业对监管工作的知晓度和参与度，对ICH Q13 指导原则所倡导的连续制造生产模式的推广具有非常重要的作用。而在负责人回答的开放题建议中，也有55 位负责人提出希望监管部门针对连续制造药品的审评审批、GMP、案例分析等方面开展综合性、专题性等多种形式培训，进而加深企业对连续制造药品知识的普及和理解。

3.2 尽快出台与连续制造药品相关的指导文件

在对调研问卷建议题结果分析的过程中，发现52 位负责人在拥有进行连续制造生产模式开发或在生产中使用过程分析技术意向的同时，也提及并期望更多与药品连续制造生产模式直接相关的监管制度、指导原则、标准的制定与发布。负责人提及药品连续制造是未来全球药品生产模式的大趋势和战略需求，需持续创新我国的药品监管法规或制度，在体现其原则性的同时也要有灵活性，进而解决技术合规性和法规实用性的问题。因此，建议制定合理可行的指导原则、配套指南、GMP 等，后期可基于不同时期对连续制造生产模式的认知，对这些文件进行定期的改进和完善。

对于监管制度方面，可以充分发挥上市许可持有人制度的优势，激发医药行业对药品连续制造生产模式的研发创新活力，使得药品生产企业、研发机构或科研人员可以发挥自主能动性，推进连续制造生产模式的发展。

对于指导原则的制定，原料药、化学药品、中药和生物制品4 种产品类型均存在有意向开发连续制造生产模式的企业，因此监管部门可以在遵循ICH Q13 指导原则和理念基础的前提下，基于我国国情、药品研发与生产实际情况和各种产品类型特点，陆续制定和发布相关指导原则。而在制定和发布的具体工作中，可参考图3 和图4 的调研结果，从药学审评工作的角度，对ICH Q13 指导原则所提及的连续制造科学方式中的设备设计与系统整合、工艺模型的开发和监管考虑中的批工艺到连续制造的转变、控制策略优先进行内容细化和扩充；其次，对图4、图22、图23、图25、图26 的调研结果综合分析可知，负责人对连续制造生产模式的质量控制工作存在较大顾虑，因此可以单独制定连续制造药品质量控制研究技术指导原则，进而指导药品生产企业对连续制造生产模式的开发工作。

对于标准的制定，由于过程分析技术在部分企业已经得到了广泛应用，且已有部分企业标准或行业标准，因此作为连续制造生产模式所必备的工具，过程分析技术相关标准的制定或完善应作为重点内容进行推进。可参考图16 的调研结果，按产品类型分别进行相关过程分析技术标准的制定，化学药品这一产品类型可以作为优先考虑的对象。同时也可参考图17 至图20 的调研结果，根据负责人更倾向在生产中采用的过程分析技术和在生产中的应用点，设计、撰写与发布企业亟需的相关过程分析技术标准，为后续连续制造生产模式标准的制定奠定基础。

对于配套指南的制定来说，图21 显示出申请人对连续制造生产模式的审评工作和核查工作的高度关注，因此可优先制定连续制造药品审评指南和核查指南。针对审评指南的制定，可参考图23 的调研结果，加强对生产工艺和工艺控制、工艺验证和药品研发内容的阐述；针对核查指南的制定，可参考图25 和图26 的调研结果，加强对质量控制、质量管理内容的阐述。

对于GMP 的制定来说，25位负责人提到期望在GMP 附录中增加有关连续制造生产模式检查的内容，保证企业的连续制造实施工作是在符合GMP 要求下进行的。

3.3 加强与连续制造生产模式相关的监管和技术人才的培养

药品连续制造是未来全球药品生产模式的大趋势和战略需求，作为一种新兴的生产模式，其优势和挑战并存，从图6 负责人认为的挑战来看，专业技术和人才的需求增加处于第1 位。立足当前，相关的监管和技术人才紧缺，需要药品监管机构牵头，整合优势资源，总结和借鉴美国众议院建立的国家连续制造卓越中心、日本药品及医疗器械综合机构的创新制造技术工作组、英国药品和健康产品管理局的创新办公室、诺华-麻省理工学院连续制造中心和欧洲连续制药生产联盟的成功经验，凝聚国家药品监管科学研究基地、国家药品监督管理局重点实验室、药品监管科学研究院和药品生产企业形成整体合力，建立产学研用相结合的专业研究平台，形成监管和技术人才培养阵营。借助这样的公共性平台，药品监管机构的审评员、检验员、检查员以及企业技术人员不仅可以创新互动交流，发挥各自优势，沟通在连续制造生产模式开发过程中的药品质量、安全、控制、生产线变更、风险等问题，共同进步；还能达到将其相关专业的理论知识与丰富的实践经验相结合目的，间接培养一批有知识、懂应用的连续制造药品监管和技术人才。

3.4 加强连续制造药品全生命周期的监管鼓励措施

基于图22 的调研结果和负责人填写的建议分析可以发现，对于连续制造生产模式的开发，生产企业需要对连续制造药品的工艺、生产设备、控制系统、空间布局进行设计或改动，后期还有较多的工艺确认与验证等工作，开发成本可能比较高，研发难易与周期未知。因此，负责人期望在药品上市前能够获得绿色审批通道、特殊审评通道、不同药品类型的特异化审批、上市后变更审评程序的简化等监管鼓励措施，或在药品上市后能够获得医保支持、集采支持、对以连续制造生产模式获批上市的药品给予经费补助等监管鼓励措施。

3.5 推进连续制造药品的专项试点工作或案例分享

连续制造生产模式不是对过去传统批量生产模式的否定，而是为药品生产企业提供一种新的生产模式的选择。从“2.3 负责人开发连续制造生产模式的意向和策略”和“2.4 负责人在生产中使用过程分析技术的意向和策略”的调研结果可以看出，负责人对开发连续制造生产模式、在生产中使用过程分析技术有意向和对两项工作都有意向的占比均超过70%。因此基于图14 的调研结果，可在对两项工作均十分有意向的药品生产企业中，基于这些企业的负责人更倾向于开发连续制造生产模式的药品和生产环节情况，统筹布局，选择3～6 家合适的试点企业，合理安排连续制造药品的专项试点工作，实现以高质量标准生产连续制造药品的目的，解决图6 中负责人对缺乏相关的案例参考的顾虑，为连续制造生产模式在更多企业的推广提供科学研究案例分享或现场考察学习机会，助力企业的技术创新和产业升级。此外，在对调研问卷建议题分析的过程中，发现21 位负责人提到期望监管机构能够提供连续制造药品的案例分享。因此，监管部门可以基于图22 至图26 中排在前几位的负责人关注点或顾虑点，针对沟通交流工作、药学审评工作、注册检验工作与注册核查工作，进行连续制造药品监管案例的总结和分享，增强为药品生产企业服务的能力，减少企业对连续制造药品的注册申报顾虑，促进连续制造生产模式的开发，助推更多新药好药的获批上市和医药产业的高质量发展。