省级药监局视角下CAR-T 治疗药品生产监管探讨

郭林丰

北京市药品监督管理局第三分局

董雪姣

北京市药品监督管理局第三分局

魏锡庚

北京市药品监督管理局第三分局

张来俊*

北京市药品监督管理局第三分局

刘琨

北京市药品监督管理局

近年来，细胞和基因治疗已成为美国、欧洲、日本等主要发达国家或地区竞相布局的生物医药“新赛道”，我国细胞和基因治疗领域也正在蓬勃发展。细胞和基因治疗是目前生命科学技术应用的最前沿领域，其对技术评价体系和监管部门的政策提出了很高的要求。2021 年以来，国家药监局陆续发布了一些关于细胞和基因治疗产品评价与技术的指导原则，以及细胞治疗产品生产质量管理指南，对细胞和基因治疗的科学研究和产业化发展起到很好的助推作用。但是，细胞和基因治疗药品上市后如何监管，尤其是省级药监局的监管方式，还需要不断探索。细胞和基因治疗中产业化步伐最快的是嵌合抗原受 体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗，其兼具细胞治疗和基因治疗特性。本文以省级药监局视角探讨CAR-T 治疗药品生产的监管方式，以期为我国细胞和基因治疗产品监管提供参考。

1 CAR-T 治疗药品

1.1 相关定义

CAR-T 是指通过基因修饰的技术，将病毒等载体导入自体或者异体T 细胞，从而表达由抗原识别结构域、铰链区、跨膜区、共刺激信号激活区等部分组成的嵌合抗原受体（CAR）而形成一种可以识别某种特定抗原的T 细胞[1]。CAR-T 治 疗，是从人 体内采集、分离出T 细胞，再向T细胞内导入人工设计的CAR，最后将这种改造后的CAR-T 细胞回输到患者体内，利用CAR 与肿瘤细胞表面的抗原结合，进而激活T 细胞，一方面诱导T 细胞释放颗粒酶B 和穿孔素引起肿瘤细胞溶解，另一方面释放细胞因子募集内源性免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，以达到治疗肿瘤的目的。回输到患者体内的CAR-T细胞还可以进一步分化成记忆T细胞，长期存在患者体内，使患者获得长期的特异性抗肿瘤效力。CAR-T 治疗在血液系统肿瘤治疗领域显示出惊艳的临床疗效，在实体瘤、系统性红斑狼疮等治疗中也表现出较大的治疗潜力[2-3]。

根据T 细胞来源不同，CAR-T 治疗可以分为自体CAR-T 治疗和异体CAR-T 治疗（也称现货CAR-T 治疗）。自体CAR-T 治疗的T 细胞来源于患者自身，在体外进行修饰、加工、扩增，然后回输患者体内。一般来说，整个生产周期需要2～4 周。异体CAR-T 治疗的T 细胞来源于健康志愿者，在体外进行修饰、加工、扩增、冻存，等待患者需要时可以直接使用，减少了生产周期。虽然异体CAR-T 治疗具有更容易得到、治疗费用更低的优势，但就目前发展而言，自体CAR-T 治疗的工艺更成熟，应用更广泛。根据产品研制阶段不同，通常将研发阶段的细胞治疗制品称为细胞治疗产品，将经国家药品监管部门批准上市的细胞治疗制品称为细胞治疗药品。

1.2 CAR-T 治疗药品发展态势

2023 年2 月，吉利德（Gilead）公司发布2022 年财报，该公司两款CAR-T 治疗药品总销售额达14.59 亿美元，相较于2021年8.71 亿美元的销售额，增长了67.5%[4]。其 中，Yescarta销售额超过11 亿美元，显示出CAR-T 治疗药品巨大的临床价值及商业价值。弗若斯特沙利文咨询（中国）2021 年11 月发布的《中国细胞治疗产业发展白皮书》显示，全球CAR-T 治疗市场规模已从2017 年的0.1 亿美元增长至2020 年的11 亿美元，预计2025 年将增长至90 亿美元。其中，中国CAR-T 治疗市场规模预计2025 年为11.5 亿美元[5]。

从产品上市情况来看，截至2023 年6 月，全球共 有9款CAR-T 治疗药 品上市（表1），其中中国批准上市3 款产品：上海复星凯特的阿基仑赛注射液、上海药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、南京驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液。另外，南京传奇生物的西达基奥仑赛注射液（Ciltacabtagene Autoleucel）已在美国和欧盟上市，是我国第一家实现国际化销售的CAR-T治疗药品。此外，国内已有3 家企业的CAR-T 治疗产品申请上市（表2）。

表1 全球已获批上市的CAR-T 治疗药品

表2 国内已申请上市的CAR-T 治疗产品

根 据ClinicalTrials.gov 的 数据显示（统计数据截至2023 年6月25 日），全球登记的CAR-T治疗临床试验项目共计1169 项。从临床试验阶段来看，全球登记的CAR-T 治疗临床试验主要处于临床Ⅰ期，为787 件。

从临床试验开展的国家或地区来看，中国大陆与美国开展CAR-T 治疗临床试验的数量远超其他国家，共计961 项，占比超过82.2%。其中，中国大陆开展CAR-T 治疗临床试验598件，全球占比51.2%，位居首位；美国开展CAR-T 治疗临床试验363 件，全球占比31.1%，位居第二位。

1.3 CAR-T 治疗药品特点

CAR-T 治疗药品作为一类“活细胞”产品，具有很多的特殊性。因此，只有充分认识其特殊性，在监管中才能做到有的放矢。

1.3.1 产品特点

①定制化。传统药物生产1批次可以给成千上万名患者使用，但自体CAR-T 治疗药品生产1 批次药品只用于1 名患者。②治疗时效性强。由于是定制化产品，从采血到回输体内通常需要20 多天，经常会出现“人等药”的现象。③毒性特征。如可能发生细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征、神经系统毒性以及脑水肿[6]。

1.3.2 药学研究特点

①质量属性的表征还需要更深入的研究。例如，如何表征细胞健康状态、细胞表型、抗原特异性功能；10nm 大小的抗体有70 项左右的质量属性，那么10 000nm 大小的细胞需要表征多少项质量属性才合适。②对于自体CAR-T 治疗产品来说，产品的质量属性很大程度上取决于患者自身细胞质量。接受CAR-T 治疗的患者，往往处于不同疾病阶段，可能接受过大量的化疗或预处理，患者间的差异决定了单采血中细胞组分、扩增能力和其他质量属性的差异。“生产原料”的差异必然会导致产品质量的差异，进而影响临床疗效。

1.3.3 临床研究特点

①临床试验研究不足。由于CAR-T 治疗药品具有突出的疗效，用于上市注册临床试验多为单臂、开放的临床试验[7]。②不良反应研究不足。由于CAR-T 治疗药品经过基因修饰，创新性较强，对罕见和远期药物不良反应的数据有待积累[7]。③与临床安全性和有效性直接相关的质量属性尚未完全确定[8]。也就是说，现阶段生产出CAR-T 治疗药品质量属性检测结果为“好”，并不能推测出临床安全性和有效性一定“好”。

1.3.4 生产特点

①更严格的过程控制要求。基于CAR-T 治疗药品“活细胞”的特性，常用的除菌（灭菌）工艺不足以用于细胞治疗药品的生产，必须制定更严格的过程控制策略并良好实施。②更严格的防止差错及混淆要求[9]。CAR-T治疗药品个性化程度高，一旦发生差错或混淆，造成供者材料或细胞治疗药品与患者不匹配，可能会对患者产生危及生命的严重后果。③基于自体CAR-T 治疗药品定制化的特性，患者对药品的需求迫切，因此可能存在生产之前物料尚未完成全部检验的情况[10]。

1.3.5 临床使用特点

CAR-T 治疗药品使用的临床依赖度高。已上市的CAR-T治疗药品，均需要在回输前由有经验的医护人员实施细胞制剂成品的复融操作。同时，在医疗机构开展细胞治疗前，还需要专业医师指导，完成患者用药前的桥接治疗、淋巴细胞清淋化疗等前处理。因此，医疗机构的细胞治疗经验和能力是保证患者用药安全和治疗效果的重要因素。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心将CAR-T 治疗过程分为8 个步骤：患者入院、治疗咨询、细胞采集和CAR-T 订购（定制化生产）、桥接策略、细胞回输、输注后护理Ⅰ（第0～30 天）、输注后护理Ⅱ（第31 天开始）、监管和报告要求[11]。

2 国内外细胞和基因治疗产品监管政策背景

研究不同国家、地区及组织的监管政策，有助于推演监管政策的预期效果，提高监管效率，为探索建立既适合我国国情又有助于促进产业快速发展的监管体系提供参考。现阶段，国内外专门针对CAR-T 治疗药品的监管政策较少，因此本部分选择更大范围的细胞和基因治疗产品为对象，比较不同国家、地区及组织的监管政策。

2.1 国际监管政策背景

2.1.1 WHO

世界卫生组织（WHO）专门针对细胞和基因治疗的技术指南和监管文件较少。2021 年底，WHO 发布了《关于细胞和基因治疗产品监管趋同的考量》（Considerations on Regulatory Convergence of Cell and Gene Therapy Products）[12]。该文件旨在描述当前 WHO 对细胞和基因治疗产品监管考虑因素的思考，以促进细胞和基因治疗产品监管趋同，并鼓励成员单位加强监管体系建 设。2022 年7 月，WHO发布了《制定细胞和基因治疗产品全球监管框架方法》（Approach Towards the Development of a Global Regulatory Framework for Cell and Gene Therapy Products）[12]。该 文件概述了细胞和基因治疗产品监管的基本原则，这些原则对于细胞和基因治疗产品的监管非常重要。

2.1.2 PIC/S

药品检查合作计划（PIC/S）作为一家国际合作组织，希望引导国际药品GMP 标准、建立和维持检查机构质量体系，促进成员之间GMP 标准、指南文件的统一。在PIC/S 的文件体系中，细胞治疗产品属于先进疗法产品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）[12]。2019 年，PIC/S 宣布制 定ATMP 的GMP指 南，将GMP 附 录2 拆分为2A（涵 盖ATMP）和2B。2021年，PIC/S 发布了《附录2A：人用先进疗法产品的生产》（Annex 2A:Manufacture of Advanced Therapy Medicinal Products for Human Use）[12]。该指南指出，附录2A 不是一个独立的文件，应与PIC/S GMP 指南和附录一起使用，如《附录1：无菌药品生产》（Annex 1:Manufacture of Sterile Products）。

2.1.3 美国

美国对于细胞和基因治疗行业的监管已经形成了相对严谨和完善的法律、法规、管理制度与指南三层框架体系。在法律层面，主要是《联邦食品药品和化妆品法案》（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act，FD&C Act）。在法规层面，主要是《联邦法规汇编》（Code of Federal Regulations，CFR）第21 章 L分章，其中第1271 部分是专门对人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品的监管。在管理制度与指南层面，包括美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布的行业指南和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）发布的研究指南，如《嵌合抗原受体（CAR）T 细胞产品的研发考量》（Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products）。

2.1.4 欧盟

欧盟将细胞治疗产品、基因治疗产品和组织工程产品定义为先进疗法产品（ATMP）。在法规层面，主要是欧洲议会和理事会条 例（EC）No 1394/2007《先进疗法产品法规》。在指令层面，有2004/23/EC《人体组织和细胞捐赠、获得、筛选、处理、保存、贮藏和配送的质量和安全标准》、2006/17/EC《人体组织和细胞的捐赠、采集与检测技术规范》、2006/86/EC《人体组织和细胞可溯源技术标准、不良反应警告与处理、保藏、配送的技术要求》。在指南层面，有EMA/CAT/GTWP/671639/2008 Rev.1 -corr《含基因修饰细胞药品的质量、非临床和临床研究指南》《先进疗法产品 GMP 指南》。

2.2 我国监管政策背景

我国药品监管可以分为法律、部门规章、规范性文件三层框架体系。目前，在法律法规层面尚未对细胞和基因治疗产品做出专门的规定。在规范性文件层面，国家药监局近几年发布了多个与细胞治疗相关的技术指导原则，这些指导原则有力地推动了细胞治疗临床研究与产业化进程[10,13-14]。但是，技术指导原则是基于现有认识对相关技术问题的建议和推荐，内容不具有强制性，作为监管依据的效力有限。同时，这些技术指导原则多用于产品上市前的技术指导，对省级药监局日常监管的指导作用有限。

目前，省级药监局中上海市药监局率先发布了《上海市自体嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）治疗药品监督管理暂行规定》，作为CAR-T 治疗药品监管的依据。同时，上海医药行业协会发布了一些团体标准，如《免疫细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理指南》《细胞和基因治疗产品快速无菌检查法的验证技术要求》《自体CAR-T 细胞药品供应链管理规范》等。上海市药监局和上海医药行业协会的做法为其他省级药监局建立CAR-T 治疗药品监管制度提供了很好的借鉴。

3 省级药监局对CAR-T治疗药品生产监管探讨

从管理职责上看，国家药监局主要负责全国药品注册管理、质量管理、上市后风险管理、指导省级药监局工作等，省级药监局主要负责辖区内药品再注册管理、质量管理、上市后风险管理等。如果从药品生命周期监管的角度出发，国家药监局和省级药监局关于主要监管事项的事权划分可以参见图1。下文从省级药监局职能出发，探讨CAR-T 治疗药品监管思路。

图1 国家药监局和省级药监局主要监管事项的事权划分

3.1 变更管理

CAR-T 治疗药品发展时间短，生产所需的物料和设备具有供应商少、价格昂贵、可选择级别少等特点[15]。CAR-T 治疗药品在研发阶段，为了加快研发速度，在工艺开发阶段选用进口原材料，且临床阶段生产规模小。上市后为了提高生产效率、增加生产产能、降低生产成本、减少物料单一供应商限制等，就不得不触发变更。新增生产线/生产场地、生产工艺变更、基因修饰系统工艺变更、生产用原材料更新换代以及分析方法的优化等是常见的变更事项。

依据《药品上市后变更管理办法（试行）》的规定，国家药监局负责药品上市后注册管理事项变更的审批，省级药监局负责药品上市后生产监管事项变更的许可、登记和注册管理事项变更的备案、报告等管理工作。由于CAR-T 治疗药品自身的特殊性，其注册事项变更尤其是药学变更，变更研究和监管面临的挑战非常大。省级药监局应加强变更监管，根据备案变更事项的风险特点和安全信用情况，对变更资料进行审查，必要时可实施检查与检验[16]。从工作职责上区分，注册事项的重大变更由国家药监局审批，注册事项的中等变更、微小变更由省级药监局负责监管。变更等级评估的主要原则是变更对最终产品的影响程度、变更环节距离最终产品的远近。比如，培养基、磁珠等关键原材料的变更对于最终产品可能存在显著的影响，而CAR-T 产品从生产企业运输至医院所用的保温箱变更对最终产品的影响相对较小；慢病毒载体工艺变更距离最终产品较近，而用于慢病毒载体生产的质粒工艺变更距离最终产品较远。当然，具体变更事项要具体分析，鼓励企业在开展变更研究前与监管部门交流沟通。

变更监管的目的是要求企业证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不会产生不良影响。开展变更可比性研究是生物制品上市后药学变更评价的基础和成功的关键。需要注意的是，CAR-T 治疗药品的可比性研究需针对变更内容进行风险评估，一般以是否影响关键质量属性作为风险评估的依据。但与临床安全性和有效性直接相关的质量属性尚未完全确定，并且关键质量属性只是确定产品的常规质量，可能不足以评价变更对最终产品的所有影响。例如，评价病毒变更对病毒载体产品和最终产品的所有影响，需要在产品放行检测项目的基础上扩展可比性研究的项目，通常应包括效价、结构特征、纯度、杂质等，必要时还包含病毒载体生产工艺过程表现的对比分析，以及最终产品的工艺过程表现和质量属性的对比分析[13]。因此，在审查企业提交的变更资料时，应重点关注可比性研究中可接受标准的全面性、科学性。

3.2 GMP 符合性检查

3.2.1 检查频次

《药品生产监督管理办法》规定，每年对疫苗、血液制品、无菌药品等高风险药品生产企业开展不少于1 次GMP 符合性检查。《上海市自体嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）治疗药 品监督 管理暂行规定》规定，对生产企业每年至少开展1 次GMP 符合性检查和1 次日常监督检查[17]。因此，省级药监局应对CAR-T 治疗药品生产企业每年至少开展1次GMP 符合性检查。

3.2.2 检查关注点

《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》无菌制剂下册的细胞治疗产品部分，对GMP 生产的理念和要求有详细的描述，可以作为检查要求的重要参考。同时，考虑CAR-T 治疗药品的特殊性，其生产至少面临6 点挑战：①非终端过滤除菌，要求生产全流程保证无菌操作。②生产过程中避免交叉污染、混淆。③受到有效期短、临床需求紧迫的限制，需要使用快速检测方法。④工艺生产自动化程度低，标准化低。⑤生产用起始原材料复杂、高变异性。⑥生产车间的空间里可能存在病毒、质粒等活的物质，空间清洁与灭活的措施及其验证难度大。生产中面临的6 点挑战，是CAR-T 治疗药品生产特殊的方面，会对产品质量产生很大影响，都应该是检查重要的关注点。比如，企业使用快速检测方法，应当在基于充分的风险研究及评估、经过验证证明可控的情况下，制定快速检验放行策略，依照注册批准的标准开展检验和实施产品放行。同时，应充分考虑相关风险，提前制定措施，以应对当后置的放行检测结果出现异常或不合格时，启动相关风险适用的紧急预案[18]。

此外，还需要重点关注质量管理体系运行的有效性。无论是产品已经在国内上市的3 家企业，还是产品尚在申报上市阶段的3家企业，都是成立时间不到10 年的创新性企业。CAR-T 治疗药品是或者将是这些企业的第1 个产品。这就意味着，这些企业商业化生产的质量管理经验较少，如果生产负责人、质量负责人是研发人员转岗而来，对GMP 的理念理解不够深入，就会出现对操作的规范性、变更的合规性以及验证的必要性等认识不足的情况。

3.2.3 延伸检查

基因修饰载体是关键的起始原材料，对最终产品的质量比较重要，载体结构设计、制备过程以及质量控制等方面的差异可能对产品的安全性和有效性有较大影响。《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》中要求，直接用于细胞产品生产的基因修饰载体材料（如病毒、RNA、质粒、抗原肽、蛋白质-RNA 复合物等）的生产、检验和放行等应符合《药品生产质量管理规范》及其附录的要求[13]。与之相对的，质粒作为体外基因修饰载体生产的关键起始物料，被用于将目的基因转染到基因修饰载体（如慢病毒）中，非直接作用于细胞治疗产品，其生产、检验和放行管理应参照《药品生产质量管理规范》及其附录的要求（图2）[19]。

图2 CAR-T 治疗药品生产示意图

目前，我国批准上市的3 款CAR-T 治疗药品中有1 款药品的质粒和病毒载体是自行生产的，质粒和病毒载体生产过程写在注册批件中；另外2 款药品的质粒和病毒载体是从其他企业购进，质粒、病毒载体是按照关键物料管理。生产质粒、基因修饰载体不需要取得药品生产许可证，也就没有药品监管部门对其实施监管。但是，考虑到CAR 元件是影响 CAR-T 细胞安全性和有效性的重要元件，而质粒和基因修饰载体直接决定了CAR 元件，将质粒和基因修饰载体仅仅作为物料进行管理是不合适的。因此，对于基因修饰载体这样的关键原始物料，以及生产基因修饰载体的关键起始物料（如质粒）的生产企业，必要时可以开展延伸检查。但是，什么情况下开展延伸检查、延伸检查的合法性如何（尤其是从基因修饰载体生产企业是否能再延伸检查到质粒生产企业）、检查结果的约束力如何（质粒和基因修饰载体都是单一供应商，更换供应商的可能性非常小），这些都需要在监管实践中不断总结和探讨。

3.3 GVP 符合性检查

药品上市许可持有人应当按照《药物警戒质量管理规范》的要求，建立药物警戒体系、开展药物警戒工作。《药品管理法》《药品注册管理办法》中也对上市后研究做出规定，持有人应当持续主动开展药品上市后研究，进一步确证药品的安全性、有效性和质量可控性。目前，我国批准上市的3 款CAR-T 治疗药品临床试验数量有限，且临床上严重不良反应主要关注回输后1～2 周内出现的细胞因子释放综合征和神经系统毒性，对其他不良反应和长期安全性研究较少。FDA 建议CAR-T 治疗药品生产企业应当对患者进行15 年的长期监测，主要监测潜在的长期毒性[7]。

《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》在上市后研究或监测部分指出，因临床试验持续时间和受试者数量有限，上市后应主动收集真实世界数据、研究产品的长期疗效、监测罕见的不良反应等[14]。省级药监局在进行GVP 符合性检查时，除了按照《药物警戒质量管理规范》的要求检查企业的药物警戒工作，同时应要求企业结合产品特性，借鉴国际经验做法，开展能够识别、定性或定量安全风险的药物警戒活动。

需要注意的是，企业在开展上市后研究时可能面临两个方面的挑战。一是临床数据来源。除非是企业与医疗机构正式开展的研究项目，其他情况下医疗机构可能出于保护患者信息等方面考虑，不愿意将足够详细的临床数据反馈给企业。二是安全性、有效性判断。患者都是病情比较严重，当CAR-T 治疗后 出现一些症状，如何区分哪些是不良反应、哪些是病情自身原因；当产品质量检验数据很好但治疗效果一般，如何找到临床疗效对应的质量参数，这些都对企业上市后研究的人员医学素养提出很高的要求。企业面临的挑战也是监管部门需要不断思考、不断探索的问题。

3.4 日常监督检查

3.4.1 重点检查内容

省级药监局可以根据企业提供的年度报告、产品质量回顾、变更和偏差台账等生产情况，结合投诉举报、监督抽检等监管情况，从中发现风险信号。风险信号的主要来源有3 个方面：一是对关键工艺参数、关键物料属性、关键质量属性等进行趋势分析，发现的异常情况；二是重复出现的问题，如短时间内多次出现的检验结果偏差、同类型偏差和质量投诉；三是多次调查发生检验结果偏差、偏差的根本原因为人员操作不规范的情况[20]。针对发现的风险信号，确定检查时间和重点检查内容，提高日常监督检查的针对性、有效性。此外，还应当关注企业对留样、供者材料、稳定性考察样品的管理和考察情况，检查企业因生产批量较小而调整留样策略的管理规程和实际情形。

3.4.2 检查企业对医疗机构的管理

基于CAR-T 治疗药品临床依赖程度高的特点，《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》要求企业建立的质量管理体系边界延伸到医疗机构，建立包含医疗机构（治疗中心）、供应链（冷链运输及产品流通渠道）、产品制备工厂（生产中心）三端连接的闭环管理质量体系（图3），并对医疗机构的筛选、审计、评估、培训提出了详细的要求[13]。但是，某种程度上，医疗机构是企业的“客户”，要求企业审计、监控医疗机构的规范性难度非常大。实践中，CAR-T 治疗药品生产企业可能会安排专属人员在医疗机构现场对医疗机构的设备运行、药品复融操作、回输后检测等进行质量控制。因此，检查企业对医务人员CAR-T 治疗药品的基本知识和使用操作的培训、对医疗机构质量管理的控制策略和有效性是必要的。并且，这部分检查项目不宜作为GMP 符合性检查内容，因为发现的缺陷无法对应GMP 条款，所以只能作为日常监督检查的任务内容。

图3 CAR-T 治疗药品生命周期质量管理示意图

需要注意的是，药品监管部门检查的对象是企业，主要检查企业对医疗机构的管理情况，直接去医疗机构现场检查的较少。为了更好地规范医疗机构采血、回输、临床监测等环节，还需要借助卫生健康主管部门的力量。为加快北京市医药健康产业创新发展，北京市卫生健康委、北京市药监局、北京市医保局等部门正联合探索支持创新成果转化应用的机制，推广普及创新诊疗规范和创新医药产品优先使用。北京市药监局借助联合沟通机制，正探索将促进创新药品包括细胞和基因治疗药品临床使用以及使用过程规范等指标纳入北京市医疗机构的绩效考核体系，以满足患者临床需求的同时降低药品在使用过程中出现的风险。

此外，医疗机构出于控制“药占比”的考虑，不直接购进CAR-T 治疗药品，而是开出处方。患者凭借处方到医疗机构外的DTP 药房（即直接面向患者提供更有价值的专业服务的药房）购买，再回到医疗机构使用。这样的方式会带来两方面问题。一方面是生产企业将CAR-T 治疗药品销售给DTP 药房，物权发生转移，相关法律责任也会连带发生转移。从法律责任角度出发，生产企业是否还有义务和医疗机构签署质量协议，约束医疗机构的药品使用行为。另一方面是医疗机构收益有限，则投入医疗资源有限，严格按照质量协议和操作规程执行的积极性不高。现实中，与生产企业签署质量协议的很多是医疗机构的科室负责人，而不是医疗机构的负责人，也没有医疗机构的盖章。这些也是需要在未来监管中不断思考和探索的问题。

4 结语

作为生物医药前沿技术，细胞和基因治疗被认为是下一代药物的发展方向，在全球掀起了研究热潮。我国细胞和基因治疗产业发展良好，在某些细分领域与欧美等发达国家或地区处于“跟跑”甚至“并跑”的地位。与传统医药工业相比，细胞和基因治疗产业化更加复杂，其监管科学研究涉及科学伦理、政策法规、技术评价、监管方法等各方面[21]。因此，以包容审慎的态度制定符合实际的监管法规、管理指南、指导原则等助推产业发展，需要社会各界加强合作、共同探讨、持续沟通。此外，加强监管科学建设，将提高我国细胞和基因治疗产业的国际影响力和话语权，为推动全球范围内的技术进步、临床研究和产业化贡献力量。