基于数据挖掘的国医大师吕仁和教授运用脾胃经中药分期治疗糖尿病经验研究

宋德超 王世东 肖永华 赵进喜 陈小愚 苏冠旬 沈艾佳

(北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

国医大师吕仁和教授长期致力于糖尿病及其并发症的中医药诊治工作,建立了“二五八”防治方案,主张分期辨治糖尿病,临床经验丰富。吕教授基于《黄帝内经》相关理论主张糖尿病中医病名应为消渴病,可分为“脾瘅”“消渴”“消瘅”3期论治。在用药方面,重视脾胃,用药严谨,经验独特,值得继承与发掘。在收集吕教授临床诊治糖尿病处方的基础上,采用数据挖掘的方法,结合吕仁和教授的学术观点,分析探索吕仁和教授运用脾胃经中药分期治疗糖尿病的经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源 资料均来源于2015—2019年吕仁和教授门诊诊治的糖尿病前期、糖尿病期及糖尿病并发症期门诊处方。

1.2 疾病诊断及分期

1.2.1 西医诊断及分期 糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病各并发症的诊断标准参考中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[1]中推荐诊断标准。糖尿病西医分期分为糖尿病前期、糖尿病期、糖尿病并发症期。

1.2.2 中医分期 参照2型糖尿病西医分期标准,脾瘅期相当于糖尿病前期,包括空腹血糖受损和(或)糖耐量异常;消渴期相当于糖尿病期,患者尚未出现任何1种糖尿病并发症;消瘅期相当于糖尿病并发症期,主要涉及糖尿病慢性并发症[2]。

1.3 纳入标准 病例符合上述西医诊断标准及中医分期;处方为吕仁和教授亲自开具;多次复诊患者,只纳入初诊处方;患者就诊资料完整,包括患者姓名、性别、年龄、就诊日期、诊断、完整的中药处方及调护方法。

1.4 排除标准 病例资料不完整病案。

1.5 数据库建立及数据处理 将收集病例的基本信息资料、临床诊疗信息录入Excel 2016软件,建立数据库,药物名称及分类参考全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中药学》[3]予以规范。

1.6 统计分析 采用Excel 2016软件建立数据库,进行频次与频数分析,利用SPSS Statistics25.0对数据进行聚类分析,利用SPSS Modeler 18.0对数据资料进行关联规则分析。应用SPSS modeler 18.0统计软件对消渴期及消瘅期高频脾胃经中药进行关联规则分析,得到关联网状图;设定最小“支持度”为10%,最小“置信度”为80%,最大前项数为2[4]。运用IBM SPSS Statistics 25.0对消渴期及消瘅期高频脾胃经中药进行聚类分析。

2 结果

2.1 患者一般资料 本研究纳入脾瘅期患者6例(空腹血糖受损5例、糖耐量异常1例)、消渴期患者70例、消瘅期患者209例。消瘅期患者中,糖尿病性肾脏疾病183例(87.56%)、糖尿病视网膜病变53例(25.36%)、糖尿病周围神经病变47例(22.49%)、糖尿病胃肠神经病变35例(16.75%)、糖尿病心血管疾病18例(8.61%)、糖尿病脑血管疾病7例(3.35%)、糖尿病神经源性膀胱6例(2.87%)。

2.2 用药频次统计 本研究中,脾瘅期中药使用总频次为52次,消渴期中药使用总频次为889次,消瘅期中药使用总频次为2 462次。其中脾瘅期前5位脾胃经中药分别为黄芩(4次)、生甘草(4次)、茵陈(3次)黄芪(3次)、白芍(3次);消渴期前5位脾胃经中药分别为生甘草、白芍、枳壳、枳实、知母;消瘅期前5位脾胃经中药分别为太子参、枳实、生甘草、黄芪、当归。将消渴期、消瘅期脾胃经中药使用频率>10%的药物归为高频药物。见表1～2。

表1 消渴期高频脾胃经中药频次、频率分布情况

表2 消瘅期高频脾胃经中药频次、频率分布情况

2.3 消渴期、消瘅期高频脾胃经中药四气五味情况 消渴期脾胃经中药以温性、苦味使用频次最高,消瘅期则以温性、辛味使用频次最高。见表3～6。

表3 消渴期高频药物四气分布情况

表4 消渴期高频药物五味分布情况

表5 消瘅期高频药物四气分布情况

表6 消瘅期高频药物五味分布情况

2.4 药物关联分析 经药物关联分析得到消渴期、消瘅期各6组脾胃经中药组合。见图1～2,表7～10。

图1 消渴期药物关联规则网络

图2 消瘅期药物关联规则网络

表7 消渴期药物二阶关联规则结果

表8 消渴期药物三阶关联规则结果

表9 消瘅期药物二阶关联规则结果

表10 消瘅期药物三阶关联规则结果

2.5 高频药物聚类分析 消渴期得到聚类4类,类1:香橼、佛手、太子参、陈皮;类2:枳壳、枳实、甘草;类3:白芍、黄芩、知母、玄参;类4:葛根、黄连、黄芪、荔枝核。消瘅期得到聚类5类,类1:香橼、佛手、太子参;类2:香附、乌药;类3:泽兰、茯苓;类4:黄芪、当归、陈皮、红景天;类5:生甘草、白芍、枳实、枳壳、熟大黄、茵陈。见图3～4。

图3 消渴期高频药物聚类分析

图4 消瘅期高频药物聚类分析

3 讨论

3.1 分期辨治消渴病 吕仁和教授基于《黄帝内经》相关理论主张消渴病应分脾瘅期、消渴期、消瘅期3期辨治。脾瘅见于《黄帝内经》,《素问·奇病论篇》云:“此五气之溢也,名曰脾瘅。夫五味入口,藏于胃,脾为之行其精气,津液在脾,故令人口甘也;此肥美之所发也,此人必数食甘美而多,肥也。”吕教授认为脾瘅即脾热,认为脾瘅期是由于脾运受伤,转输功能下降,津液停滞在脾而致,此期发病与脾胃密切相关,可见脾热转输加快,胃纳增加,而出现多食易饥、肥胖等现象。《素问·奇病论篇》云:“肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴,治之以兰,除陈气也。”结合《黄帝内经》论述,吕教授认为消渴期病因与甘满、内热、陈气有关,病位同样与脾密切相关,在脾瘅期脾运受损的基础上,津液停滞于脾,复加气机郁滞,而易致胃肠结滞,以成“二阳结热”,核心病机为脾胃热盛,胃肠结滞。消瘅期,吕教授认为其病机更为复杂,结合《灵枢·五变篇》所言:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”认为消瘅期的发生与脏腑虚衰,气血不足,功能失常密切相关,同时伴有瘀血、气郁、痰浊、水湿等病邪阻于络脉,而这其中脾胃依然尤为关键,脾胃作为后天之本,气机升降之枢,其虚弱不足,功能失常,一者气血生化乏源,五脏六腑、筋脉组织失于濡养,一者气机升降失常,血脉瘀阻、气机停滞、痰浊内阻、水湿停聚等。

3.2 消渴病不同分期脾胃经中药应用情况

3.2.1 脾瘅期 吕教授运用脾胃经中药常从清脾胃之热入手,如本研究中的高频药物黄芩、生甘草、茵陈等药。黄芩性苦寒,入脾胃经,《本草经集注》言其:“主治诸热……胃中热……”其能有效清脾胃实热,以复脾胃健运。茵陈苦辛微寒,同样入脾胃经,善清脾胃湿热,对于脾瘅期,伴有肥胖、高脂血症而见湿热内蕴者,尤为适宜。甘草生用,性微寒,入脾胃经,不仅可清热泻火,同时又可在祛邪之余,防治脾瘅期运用诸寒凉药物伤脾胃正气之弊,并可以加用黄芪,达到祛邪防伤正的目的。

3.2.2 消渴期 吕教授运用脾胃经中药常顾及脾胃热盛、脾胃运化不及、脾胃积滞等病机特点。对于脾胃积滞、运化不及,香橼-佛手、枳实-枳壳是2组重要药对,关联规则及聚类分析发现,消渴期吕教授也常将上述药对与其他药物联用。其中香橼、佛手二药,是吕教授消渴期“治之以兰”治法的要药,可理气行滞,对于气机升降之枢的脾胃,能醒脾开胃、助脾运化、畅调气机,使升降有序,同时配伍陈皮,理气运脾,调中快膈,以消脾胃肠中积滞。兼见脾气不足,阴液亏虚者,三者可配伍太子参,补气生津,补而能清,以防内热伤阴之弊。对于消渴期积滞较重,气机郁滞、脘腹胀痛者,可选用枳实、枳壳,《雷公炮制药性解》言枳实“主消胸中之痞满,逐心下之停水,化日久之稠痰,削年深之坚积,除腹胀,消宿食,定喘咳,下气逆”;言枳壳“消心中痞塞之痰,泄腹中滞塞之气,去胃中隔宿之食,削腹内连年之积……消水肿”。现代研究也证实,枳实、枳壳对胃肠平滑肌有调节作用,其中枳实可以促进胃肠平滑肌的收缩强度及持续时间,而枳壳在促进胃肠蠕动,及降低胃肠平滑肌张力方面均能起到有效作用[5]。此外二者配伍白芍、生甘草,可奏四逆散之意,以疏导气机,泻热破结,调和气血,助脾运化。

白芍、玄参、黄芩、知母与葛根、黄连、黄芪、荔枝核是消渴期另2组常见的脾胃经中药组合,对于消渴期脾胃热盛,而见内热伤阴,或壮火食气者,可起到重要治疗作用。前者可清热养阴,其中黄芩善治“胃中热”;知母甘苦而寒,《神农本草经》言其“主消渴,热中……补不足,益气”,既能清脾胃之热,又能补脾胃不足;白芍酸寒而善敛阴,玄参甘寒质润,善清热滋阴,生津润燥,四药合用,可疗消渴期内热伤阴之患。后者则可清热益气,其中黄连苦寒,善入脾胃,《本草经集注》言“主治热气……止消渴”,能直清脾胃之热,厚胃肠而坚阴;葛根,升发脾胃清阳之气,生津止渴;黄芪同样善入脾胃,其性甘温,为补中益气要药,三者联用,治热气,止消渴,益中气,对于补而滞气者,佐以荔枝核行散滞气。

3.2.3 消瘅期 病机复杂,病理因素繁多,吕仁和教授运用脾胃经中药时,注重调补脾胃,补脾胃发气血生化之源,以补消瘅期脏腑虚衰,气血不足;调脾胃复气机升降之枢,以消气滞、瘀血、痰浊、水湿诸病邪,同时针对糖尿病并发症不同症状灵活选药。本研究发现消瘅期高频脾胃经中药常用有太子参、枳实、生甘草、黄芪、当归等,而关联规则与聚类分析发现,吕教授善将上述药物与他药组成脾瘅期常用药物组合,用于糖尿病不同并发症。

消瘅期太子参同样常与香橼、佛手联用,调补脾胃并施,对于糖尿病日久,气阴两虚,并发糖尿病胃轻瘫,气滞、痰湿内阻,脾胃不和,症见脘腹痞满、嗳气、恶心、呕吐者,三药能益气养阴,醒脾开胃、理气行湿,调理脾胃的升降。并且太子参又能消香橼、佛手行气伤阴之弊。对于糖尿病肾脏病气化失常、湿浊内停、阻滞气机升降所致的脘腹胀满、胸闷、食少纳呆、恶心呕吐等胃肠功能紊乱者,亦可用之。香附、乌药是吕教授在消瘅期使用的重要的“理气”药物组合,善治气郁主症,其中香附善消饮食积聚、痰饮痞满,乌药辛温,善行气散寒止痛,辛温为阳,阳能破阴,温宜于脾,乌药对于脾胃虚寒所致的运化不足,气机阻滞,能辛开温散,疏通气机。二者合用,能调脾胃复气机升降之枢,适应于糖尿病并发胃肠功能紊乱,症见腹满胀痛不通者。茯苓、泽兰常用于糖尿病肾脏病,茯苓性味甘淡平,归脾经,其祛邪与扶正兼顾,通补兼施,既能补脾之不足,又可助脾之运化,为利水消肿之要药,利水而不伤正;泽兰功善活血利水,与茯苓相伍,能有效地健脾益气,化瘀利水消肿,适宜于糖尿病肾脏病,脾气亏虚、水瘀互结证。研究表明,茯苓可通过白细胞介素1β,JAK2基因等靶点,及NOD样受体、Toll样受体、肿瘤坏死因子等多条信号通路,以多成分、多靶点、多途径的方式治疗糖尿病肾病[6]。泽兰可以通过保护糖萼核心蛋白缓解高糖诱导的肾小球内皮细胞损伤[7],其水提物可以抑制蛋白激酶Cα、蛋白激酶CβⅠ,减轻早期糖尿病肾病蛋白尿[8]。枳实、枳壳二者性沉降而下行,助胃气下降,胃降有序则脾升健运,升降相宜,二者同样常用于糖尿病肾脏病的治疗当中,能有效地消胸中痞满,除腹胀,行气逐水,消水肿;熟大黄,荡涤肠胃,泻浊解毒,《神农本草经》言其“破癥瘕积聚,留饮宿食,荡涤肠胃,推陈致新,通利水谷,调中化食,安和五脏”。现代研究也显示大黄有效成分大黄酸对糖尿病肾病有潜在治疗作用,作用机制包含抗炎、抗氧化应激,并抑制转化生长因子活性等[9]。三者配伍能有效治疗糖尿病肾脏病气机升降失常,水湿内停所致腹胀、呕吐、大便不通等症;若水湿化热,兼见湿热者,可加茵陈,清利湿热;配伍以白芍、生甘草,酸甘化阴,可防行气利水、清利湿热等伤阴之弊。黄芪、当归取自《内外伤辨惑论》中当归补血汤,脾为后天之本,黄芪善补气健脾,当归则能养血活血,两药配伍,补后天脾胃,促气血化源。黄芪、当归既是药对,又是药方,是吕教授补气养血之常用方,该方体现了吕教授“轻巧用药”的治疗理念,对于糖尿病病久,气血亏虚者,常用其滋养气血。对于糖尿病周围神经病变,气血不足,脉络失养而见肢体麻木不仁等症者,亦可养阳明气血,以润宗筋,养络脉;对于糖尿病足,皮肤溃疡患者,黄芪、当归又能很好的益气养血,托疮生肌,促进创面愈合。研究显示对于糖尿病足溃疡,当归补血汤可通过增加诱生型一氧化氮合酶的表达,促进一氧化氮血管调控分子的表达,以及促进血管内皮生长因子表达,加速伤口的愈合[10]。红景天能入脾经,擅健脾益气,治疗脾气虚衰之症,同时又可活血通脉,常用于糖尿病并发症的治疗。研究显示,红景天提取物能有效降低糖尿病大鼠血糖,并可通过恢复血管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道-β1亚基的功能改善其血管舒张,以治疗糖尿病周围神经病变[11]。其与黄芪、当归合用,三者共奏益气养血,活血通脉之功,对于糖尿病并发症病久入络,气虚血瘀者尤为适宜。再佐以陈皮,既可健脾,以助诸药补气之力,又可行气,以防补而壅滞。吕仁和教授运用脾胃经中药分期治疗糖尿病,注重调补脾胃功能,各期根据其病机特点,选用不同脾胃经中药及其配伍,以复脾胃健运,充分发挥脾胃后天之本、气机升降之枢的特性,从而达到分期治疗糖尿病的良好效果。

利益冲突声明:无。