清热祛湿方联合盐酸多西环素片治疗体外受精-胚胎移植中慢性子宫内膜炎临床观察※

刘甘琳 李 瑄 叶敦敏

(1.广东省广州市木棉花专科门诊部,广东 广州 510405;2.广州中医药大学第三附属医院妇二科,广东 广州 510405)

慢性子宫内膜炎是育龄期女性常见的一种非特异性慢性盆腔炎症[1],其临床表现大多不典型,部分可表现为轻微的下腹部坠胀痛、腰骶部酸痛、可伴有不规则阴道出血、月经不规律来潮、经量增多、白带异常或慢性盆腔痛等。若治疗不及时可演变成盆腔炎、子宫肌炎,导致不孕或流产,严重影响女性的正常生活。研究发现,慢性子宫内膜炎与女性生殖之间关系密切,慢性子宫内膜炎的发生使子宫内膜微环境发生改变,影响子宫内膜容受性,从而降低临床妊娠率[2]。目前,临床上治疗慢性子宫内膜炎尚无明确诊疗方案,多为经验性口服抗生素治疗,但单纯使用抗生素治疗效果并不显著,中医药治疗具有一定优势。2021年1月1日至2022年1月31日,我们应用清热祛湿方联合盐酸多西环素片治疗体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中慢性子宫内膜炎40例,并与盐酸多西环素片治疗40例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为广州中医药大学第三附属医院妇科门诊(50例)及妇二科住院(30例)患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组40例,年龄24～42岁,平均(32.63±4.58)岁;不孕病程1～8年,平均(3.75±1.56)年。对照组40例,年龄23～41岁,平均(31.80±5.04)岁;不孕病程1～7年,平均(3.63±1.44)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《实用妇产科学》[3]中慢性子宫内膜炎的诊断标准,宫腔镜检查+CD 138病理学诊断为慢性子宫内膜炎。

1.2.2 纳入标准 年龄22～42岁;行辅助生育技术助孕失败1次或以上;自愿接受且能坚持治疗方案者;自愿且能配合相关检查者;参加本项研究前3个月未服用相关抗生素药物治疗者。

1.2.3 排除标准 对研究药物过敏者;子宫内膜结核者;子宫内膜异位症患者;合并严重心脑血管疾病、肝、肾功能异常者;合并严重精神类疾病或者身体疾病不宜妊娠者;依从性差、不配合检查治疗者;拒绝服用中药者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予盐酸多西环素片(广东华南药业集团有限公司,国药准字 H44025005)100 mg,每日2次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加清热祛湿方。药物组成:毛冬青20 g,忍冬藤15 g,茯苓20 g,茵陈15 g,五指毛桃20 g,白术10 g,香附10 g,苍术10 g,丹参15 g,三七10 g,陈皮6 g,甘草6 g。气虚者加黄芪、党参;血热者加地榆、牡丹皮;湿盛者加泽泻、车前草。日1剂,水煎2次取汁300 mL,分早、晚饭后温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗14天停药,待下次月经干净后3～7天内不同房行子宫内膜抽吸,取子宫内膜组织送检病理,送检项目为全自动免疫组化CD138评估治疗情况,如慢性子宫内膜炎治疗无效,则继续原治疗方案1个疗程,以此类推,3个疗程为治疗截点完成出组。

1.4 观察指标及方法 ①中医证候积分,参照《中药新药临床研究指南(试行)》[4]制定,对主症下腹部坠胀痛、腰骶部疼痛、带下异常按照无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分)记分,次症月经不调、痛经、神疲乏力按照无(0分) 、有(1分)记分。②治疗前后采集2组患者静脉血5 mL,检测血清炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。③疗程结束后随访6个月,观察2组临床妊娠结局,记录临床妊娠率(移植后28天阴道彩超下见到孕囊的周期数/移植周期数),统计临床妊娠中孕12周B超检测胎儿颈后透明膜厚度(NT)正常率及流产率。

1.5 临床疗效标准 观察2组治疗后高倍镜(×400)下子宫内膜间质中出现CD138阳性浆细胞个数。显著改善:子宫内膜间质细胞未查见CD138阳性浆细胞浸润或少量淋巴细胞浸润;有效:子宫内膜间质见1～4个CD138阳性浆细胞和淋巴细胞浸润;无效:子宫内膜间质仍有≥5个CD138阳性浆细胞浸润及大量淋巴细胞浸润[5]。总有效率=(显著改善例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率95.00%(38/40),对照组总有效率80.00%(32/40),治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

表2 2组治疗前后中医证候积分比较 分,四位数(P25,P50,P75)

2.2 2组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗前各项中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05),2组治疗后各项中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后下腹部坠胀痛、带下异常、月经不调、痛经评分均较本组治疗前改善(P<0.05),对照组治疗后下腹部坠胀痛、腰骶部疼痛、带下异常评分均较本组治疗前改善(P<0.05)。见表 2。

2.3 2组治疗前后血清炎症因子水平比较 2组治疗后血清IL-1β、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05),IL-2水平较本组治疗前升高(P<0.05);治疗后治疗组血清IL-1β、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05),血清IL-2水平均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清炎症因子水平比较

2.4 2组治疗前后中医证候总积分比较 2组治疗后中医证候总积分较本组治疗前降低(P<0.05);2组中医证候总积分差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后中医证候总积分比较 分

2.5 2组临床妊娠结局比较 治疗组NT正常率52.50%(21/40),流产率12.50%(5/40);对照组NT正常率25.00%(10/40),流产率27.50%(11/40)。治疗组临床妊娠结局优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组临床妊娠结局比较 例(%)

3 讨论

正常状态下,女性机体具有良好的自我保护机制,其阴道内环境呈酸性,阴道内菌群处于相对稳定的平衡状态,宫颈黏液可发挥一定的防御屏障作用,能帮助机体及时、有效地避免感染形成[6]。而当女性机体免疫防御能力下降,或受到外源性的病原微生物感染时,则易导致女性盆腔炎、阴道炎或子宫内膜炎的发生。临床研究发现,试管移植失败的不孕症患者中慢性子宫内膜炎占14%～67.5%[7-8]。IVF-ET中慢性子宫内膜炎发生的病因尚无明确定论,目前认为最常见因素为子宫内膜受到多种病原菌感染。但病原微生物侵入只是诱因,慢性子宫内膜炎的发生更在于病原微生物与子宫内膜表面各免疫因子间的相互作用。通常表现在多种炎症细胞浸润和免疫因子渗出,使子宫内膜发生病理性改变,出现腺体萎缩及间质纤维化,使子宫内膜微环境发生改变,从而破坏子宫内膜功能[9]。慢性子宫内膜炎临床症状大多不典型,影响女性生活质量,甚则导致不孕或各种不良妊娠结局。针对慢性子宫内膜炎的治疗尚无金标准,目前临床根据子宫内膜病原体微生物的培养结果选择相应抗生素进行针对性治疗。多西环素为一线广谱抗菌药物,内含β内酰胺酶抑制剂,半衰期长,治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌疗效显著[10]。这种治疗方式短期内可取得一定疗效,但长期使用易使机体产生耐药性,加剧菌群失调的恶性循环,因而单纯抗生素治疗效果并不理想。

中医学认为,慢性子宫内膜炎主要发病机制为湿、热、毒交结[11],与气血相搏,阻碍胞络气机,湿邪缠绵难愈,蕴结胞宫。加之正气不足,无力抗邪,湿邪留恋,损伤冲任,胞脉失养[12],同时中医学认为“正气存内,邪不可干”,任何疾病的发生发展,取决于正气盛衰。正气充盛,邪无可入,正气不足,则无力抵御外邪入侵,从而导致疾病发生。由此可见,慢性子宫内膜炎往往虚实夹杂之证多见,治疗当注重祛邪与扶正相结合。我们认为,湿热是本病形成的病理基础,湿邪入侵,阻遏气机,蕴结胞宫,郁而化热,加之正气不足,无力抗邪外出,故而发为病。因此,采用清热祛湿治疗同时,佐以健脾益气扶正,标本兼顾。本研究清热祛湿方中毛冬青、五指毛桃二者均属岭南道地药材,毛冬青清热祛湿解毒,加用五指毛桃,其效类黄芪,善健脾补肺益气而气力稍弱,虽不如黄芪效力迅猛,但又具有行气利湿之效,更适用于慢性子宫内膜炎患者脾虚湿重的病理特点。以二者为君,契合岭南地区独特的湿热气候导致的湿热体质者。本病湿邪黏滞为患,故以茵陈清湿热,苍术燥湿健脾,增强君药清热祛湿解毒效果,二药为臣药。白术固表止汗,燥湿健脾,茯苓利水渗湿,健脾和胃,二者协助固护脾胃之气,香附理气宽中,陈皮理气行滞,合五指毛桃祛除湿热邪气之患,三七化瘀止痛,活血定痛,丹参祛瘀止痛,活血通经,合毛冬青散血瘀之邪,共为佐药。 甘草为使药,其性甘润平和,入肺、脾二经,与五指毛桃、白术合用,既调和诸药,又兼补脾脏之虚。诸药相辅相成,标本兼治,清热祛湿,活血祛瘀,祛邪外出。现代药理研究表明,毛冬青具有较强的消炎抗菌、改善局部微循环的作用[13];五指毛桃具有增强机体免疫应答能力、抗炎抑菌抗氧化的作用[14];三七、丹参活血化瘀类药物能有效改善机体局部微循环,同时有抗菌消炎功效[15]。

研究表明,慢性子宫内膜炎的产生会导致IL-1β、TNF-α等大量促炎细胞因子的过度释放,破坏子宫内膜微环境,打破机体免疫平衡,从而影响子宫内膜对胚胎的接受能力,产生不良妊娠结局[7,16]。本研究结果显示,2组治疗后血清IL-1β、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05),IL-2水平较本组治疗前升高(P<0.05);治疗后治疗组血清IL-1β、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05),血清IL-2水平均高于对照组(P<0.05)。说明清热祛湿方联合盐酸多西环素片治疗IVF-ET中慢性子宫内膜炎,能改善机体炎症水平,与大多数学者[17-21]研究结果相似。

同时,治疗组NT正常率52.50%(21/40),流产率12.50%(5/40);对照组NT正常率25.00%(10/40),流产率27.50%(11/40)。治疗组临床妊娠结局优于对照组(P<0.05),说明清热祛湿方联合盐酸多西环素片治疗IVF-ET中慢性子宫内膜炎,可明显改善临床妊娠结局,有效减少孕早期自然流产等不良妊娠结局发生。

综上所述,清热祛湿方联合盐酸多西环素片治疗IVF-ET中慢性子宫内膜炎,可提高临床疗效,改善患者炎症状态,减少不良妊娠结局发生,提高临床妊娠率。