归脾汤加味治疗气不摄血型原发免疫性血小板减少症的临床疗效研究

荆徐波

ITP 是一种获得性自身免疫性疾病, 至今其病因未明。该病的发生是由于患者对自身血小板抗原免疫失耐受, 产生体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏与血小板生成受抑制, 导致血小板减少, 伴或不伴皮肤黏膜出血［1］。目前西医治疗以糖皮质激素、脾切除、免疫抑制剂等为主, 短期疗效较好, 但远期疗效、毒副作用等方面仍令人担忧。本病属中医“血证”、“紫癜”、“紫斑”等范畴。本课题通过观察两组临床疗效、中医症候疗效、起效时间、血小板变化及不良反应等的比较, 评价中西医结合治疗气不摄血型ITP 临床疗效的优越性及安全性, 并探讨其可能的治疗机制, 为后续的研究积累经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022 年1～12 月合阳县人民医院血液科门诊或住院符合下述纳入标准气不摄血型ITP患者60 例为研究对象, 按照随机原则将其分为对照组和治疗组, 每组30 例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较(n, ±s)

表1 两组一般资料比较(n, ±s)

注：两组比较, P＞0.05

组别 例数 性别 平均年龄(岁) 平均病程(个月)男女治疗组 30 9 21 34.57±10.09 14.27±2.24对照组 30 10 20 34.30±9.66 13.87±2.52 χ2/t 0.077 0.106 0.650 P 0.781 0.916 0.518

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 西医参考张之南等［2］编著的第2 版《血液病学》ITP 的诊断标准进行确诊。

1.2.2 中医诊断标准 中医诊断标准根据蔡光先等［3］编著的《中西医结合内科学》、周仲瑛［4］主编的《中医内科学》及朱文峰［5］的《中医诊断学》制定。气不摄血型ITP 主症：斑色暗淡, 多散在出现, 时起时消, 反复发作, 过劳则加重；次症：神疲乏力, 头晕目眩,食欲不振, 食少便溏, 面色苍白或萎黄。

1.3 纳入、排除及脱落标准 纳入标准：①符合中医及西医的诊断标准；②20～60 周岁；③患者对研究内容知情同意；④血小板计数＞10×109/L。排除标准：①高血压、血栓症、精神病、心肌梗死、内脏手术者；②急性型患者及有严重出血难以控制者；③过敏体质或对肾上腺皮质激素类药物有过敏史者；④具有精神疾病及其他原因不能按规定服药, 依从性差者；⑤妊娠及哺乳期女性。脱落标准：①未按规定服药或自行停药导致无法准确判断疗效, 或者不配合、不按时复诊者；②试验过程中发生严重并发症者；③出现严重不良反应或病情突然恶化, 不能继续治疗者；④因为各种原因退出本次试验者；⑤治疗期间不听医嘱擅自服用其他药物, 有可能影响研究结果者。

1.4 方法 对照组给予醋酸泼尼松片口服治疗,10 mg/次, 3 次/d；治疗组在对照组基础上联合归脾汤加味治疗, 方药组成：党参15 g、茯苓10 g、白术10 g、炙甘草6 g、黄芪30 g、当归15 g、远志15 g、酸枣仁10 g、龙眼肉15 g、木香9 g、川芎15 g、桃仁6 g、生姜6 g、大枣3 枚。两组治疗14 d 为1 个疗程,均连用2 个疗程。注意：①当血小板＜20×109/L 或疑有或已发生颅内出血者, 立即输注血小板；②两组服药期间忌生冷油腻、辛辣刺激、茶及咖啡等影响药效的食物饮品；③嘱患者治疗期间避免挠抓、磕碰等容易形成外伤的行为。

1.5 观察指标及判定标准

1.5.1 血常规 采用手工法分别于治疗前及治疗后第7、14、21、28 天检测1 次血常规, 并记录血小板计数,评价西医临床疗效及血小板变化。

1.5.2 中医证候积分 采用主要证候积分法评定(按症状轻、中、重3 级, 分别记1、2、3 分, 无症状计0 分)中医证候积分, 记录治疗前后中医证候积分变化情况。见表2。

表2 中医证候积分评定标准表

1.5.3 起效时间 观察包括西医临床疗效起效时间及中医证候疗效起效时间。

1.5.4 安全性指标 包括血压、血糖、电解质、心电图、肝肾功能、尿粪常规。

1.5.5 不良反应发生率 观察治疗过程中出现的各种不良反应发生率。

1.5.6 西医疗效标准 参照第五届血栓与止血学术会议修订的疗效标准制定, 疗效评定标准如下：显效：血小板恢复正常, 无出血症状, 维持＞3 个月；良效：血小板计数升至＞50×109/L, 或较原水平上升＞30×109/L, 无或少出血症状, 持续＞3 个月；进步：血小板有所上升, 出血症状有所改善, 持续＞2 周；无效：血小板计数及出血症状无改善。西医临床疗效起效标准：患者外周血小板计数较原水平上升≥5×109/L, 临床症状有所改善。总有效率=(显效+良效+进步)/总例数×100%。

1.5.7 中医证候疗效判定标准 参照陈宏梅硕士学位论文《血思饮胶囊治疗慢性原发性血小板减少性紫癜的临床观察》［6］中中医证候疗效判定标准制定。标准如下：痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥90%；显效：中医临床症状、体征明显改善, 证候积分减少70%～89%；有效：中医临床症状、体征均有好转, 证候积分减少30%～69%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善, 甚或加重, 证候积分减少＜30%。中医证候起效标准：患者临床症状、体征好转,证候积分减少≥20%。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 应用SPSS19.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 组间比较采用独立样本t 检验, 组内比较采用配对样本t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组西医临床疗效比较 治疗组西医治疗总有效率93.33%高于对照组的83.33%, 但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组西医临床疗效比较(n, %)

2.2 两组西医临床疗效起效时间比较 治疗组治疗第7 天起效4 例, 治疗第14 天起效15 例, 治疗第21 天起效10 例, 治疗第28 天起效1 例；对照组治疗第7 天起效2 例, 治疗第14 天起效9 例, 治疗第21 天起效8 例, 治疗第28 天起效11 例。治疗组西医临床疗效起效时间(15.967±5.262)d 显著短于对照组的(20.533±6.862)d, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组西医临床疗效起效时间比较(n, ±s)

表4 两组西医临床疗效起效时间比较(n, ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 第7 天 第14 天 第21 天 第28 天 西医临床疗效起效时间(d)治疗组 30 4 15 10 1 15.967±5.262a对照组 30 2 9 8 11 20.533±6.862 t 2.892 P 0.005

2.3 两组中医证候疗效比较 治疗组中医证候总有效率96.67%明显高于对照组的70.00%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 两组中医证候疗效比较(n, %)

2.4 两组中医证候疗效起效时间比较 治疗组治疗第7 天起效6 例, 治疗第14 天起效16 例, 治疗第21 天起效7 例, 治疗第28 天起效1 例；对照组治疗第7 天起效2 例, 治疗第14 天起效10 例, 治疗第21 天起效11 例, 治疗第28 天起效7 例。治疗组中医证候疗效起效时间(14.700±5.312)d 显著短于对照组的(19.367±6.283)d, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表6。

表6 两组中医证候疗效起效时间比较(n, ±s)

表6 两组中医证候疗效起效时间比较(n, ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 第7 天 第14 天 第21 天 第28 天 中医证候疗效起效时间(d)治疗组 30 6 16 7 1 14.700±5.312a对照组 30 2 10 11 7 19.367±6.283 t 3.107 P 0.003

2.5 两组治疗前后血小板计数比较 治疗前后, 两组组间血小板计数比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后, 两组血小板计数均明显高于本组治疗前, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表7。

表7 两组治疗前后血小板计数比较( ±s, ×109/L)

表7 两组治疗前后血小板计数比较( ±s, ×109/L)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗第28 天后 t P治疗组 30 31.733±9.472 79.500±30.081a 8.638 0.000对照组 30 31.867±7.902 66.367±31.250a 5.764 0.000 t 0.059 1.658 P 0.953 0.103

2.6 两组治疗过程中安全性指标分析 两组血糖、血压、肝肾功能、心电图、下腹部超声、凝血四项及尿粪常规未发现明显不良影响。

2.7 两组不良反应发生率比较 治疗组不良反应主要是心悸(13.33%)、恶心(20.00%)、头晕(10.00%), 不良反应较少；对照组不良反应主要是食欲亢进(33.33%)、心悸(30.00%)、恶心(30.00%)、头晕(23.33%)、体重增加(20.00%)、多毛症(16.67%), 不良反应较多。见表8。

表8 两组不良反应发生率比较［n(%)］

3 讨论

目前西医治疗ITP 首选肾上腺皮质激素, 以抑制阻碍血小板抗体的产生, 从而减轻自身抗体介导的单核巨噬细胞系统对血小板的破坏, 总有效率可达70%～80%［7-9］。然而长期应用就会出现严重不良反应,如肾上腺皮质萎缩或功能不全、停药综合征、水盐代谢紊乱、消化道出血的潜在风险等［10］。静脉滴注丙种球蛋白也属ITP 的一线治疗方法, 它通过封闭单核巨噬细胞表面的Fc 受体, 减少血小板破坏, 见效快, 不良反应轻微, 耐受性好, 一般5～16 d 血小板升高至峰值, 由于其价格昂贵, 紧急治疗时才应用［11,12］。对难治性的ITP 西医通常采用硫唑嘌呤、达那唑、环磷酰胺、长春新碱等免疫抑制剂, 副作用较多, 如骨髓抑制、牙龈增生、多毛、肝功能损害等, 患者耐受程度低［13-15］。脾切除是治疗ITP 的有效手段, 其开放手术及腹腔镜手术相关死亡率分别为1%、0.2%, 至今没有可以预测脾切除效果的指标, 且脾切术有创伤, 患者不容易接受。而中医治疗ITP 不仅能充分发挥中医“整体观念”及“辨证论治”的优势, 且与西医以上治法相比具有副作用小、无创伤性、复发率低、价格相对低廉等优点, 越来越受广大基层群众的青睐。故现在多主张中西医结合治疗。而导师田正良教授在多年的临床工作中总结出本病的主要病机以虚为本, 与肝脾等脏腑密切相关。因脾主生血又主统血；肝主疏泄,又能藏血, 乙癸同源。而生血化血、摄血藏血功能失调,是本病之本；热伤血络、络破血瘀为病之标。导师经过多年临床经验发现本病气不摄血型往往伴有血瘀症状, “祛瘀才能生新”, 导师总结出归脾汤加味, 该方是归脾汤合生化汤化裁, 旨在补养气血的同时, 再取“祛瘀血、生新血”之妙。该经验方结合泼尼松治疗气不摄血型ITP, 每每取得了良好疗效。

归脾汤加味是以归脾汤为基础加用生化汤化裁而成, 全方集摄血、补血、化瘀为一体, 旨在治疗由于脾气亏虚而不能摄血引起的紫癜病。归脾汤始载于宋代严用和《济生方》, 明代薛立斋在原方基础上中增加了当归、远志两味药物, 收录于其《正体类要》。至今,此方仍广泛应用于临床。生化汤源于清代傅山的《傅青主女科》, 原方以逐瘀生新为法, 主要用于治疗妇人产后恶露不行, 瘀阻胞宫之证。现在古方新用, 针对患者气不摄血型紫癜病的血瘀症状, 生化汤可以化瘀生新。因为瘀血常身兼两职, 既是病理产物, 又可瘀阻脉络诱发或加重出血。方中党参味甘性平, 补脾肺气, 补血, 生津；茯苓味甘, 性平, 健脾、渗湿、利水功效均佳,补益心脾两脏而宁心安神；白术味苦性温, 益气健脾,燥湿利水, 被前人誉为“补气健脾第一要药”；炙甘草味甘, 性平, 补脾益气, 调和诸药。以上四药为四君子汤组成, 是治疗脾胃气虚证的基础方。方中黄芪味甘,性微温, 补气健脾, 为补中益气要药；当归味甘辛, 性温, 补血活血, 长于补血, 为补血之圣药。两药是当归补血汤组成, 重用黄芪, 实为补气生血, 使气旺血生；远志味苦辛, 性温, 安神益智；酸枣仁, 味甘酸, 性平,补养心肝, 安神；龙眼肉味甘, 性温, 补益心脾, 温血安神；木香, 味辛苦, 性温, 配合补益药, 起到行气止痛之效, 又可健脾消食, 其气芳香, 还能醒脾开胃, 对以上大量补益滋腻药来说, 可以防止其滋腻碍胃, 使补而不滞, 滋而不腻。唐宗海所云：“血淤可化之, 则所以生”, 故合用生化汤, 川芎味辛, 性温, 活血行气, 祛风止痛, 为“血中之气药”；桃仁味苦甘, 性平, 活血祛瘀, 祛瘀力强；姜枣调和脾胃, 以资化源。全方共奏益气摄血, 健脾养血, 祛瘀生新之功［16-20］。

本研究结果显示, 治疗组西医治疗总有效率93.33%高于对照组的83.33%, 但差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组西医临床疗效起效时间、中医证候疗效起效时间短于对照组, 中医证候总有效率明显高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前后, 两组组间血小板计数比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后, 两组血小板计数高于本组治疗前, 差异有统计学意义(P＜0.05)。两组血糖、血压、肝肾功能、心电图、下腹部超声、凝血四项及尿粪常规未发现明显不良影响。

综上所述, 中西医结合治疗气不摄血型ITP 综合疗效明显优于单纯激素治疗。