肝内胆管癌新辅助治疗的热点与进展

林志文， 刘红枝， 曾永毅，3， 林科灿，3

1 福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科， 福州 350025； 2 福建省肝病科学研究中心， 福州 350025；3 福建医科大学附属第一医院肝胆外科， 福州 350005

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝内二级及以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，占原发性肝脏恶性肿瘤的10%～15%［1］，其发病率在全世界范围内呈明显上升趋势［2］。根治性手术是延长患者生存期的唯一治疗方法，但术后复发率高达60%以上，5年生存率为25%～40%，由于其发病隐匿，早期临床症状不典型，侵袭性强，确诊时常处于进展期，预后较差［3］。随着靶向治疗和免疫治疗时代的到来，ICC的新辅助治疗正成为ICC临床研究领域的前沿问题，其在减少术前肿瘤负荷、控制微小转移、提高根治切除率、降低术后复发风险以及延长患者生存方面具有巨大的潜在优势［4］，同时，ICC新辅助治疗领域也存在若干争议，本文就ICC新辅助治疗的热点与进展进行讨论。

1 新辅助治疗的定义

新辅助治疗是指在恶性肿瘤手术前给予全身或局部治疗，以缩小肿瘤体积、预防或消灭手术前可能存在的微转移，降低术后复发的风险，并改善患者的预后［5］。在黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和膀胱癌等恶性肿瘤的治疗中已得到广泛应用［6-11］。目前国内学者结合直肠癌的诊断与治疗规范，针对肝癌的特殊病因学背景和病理生理特征，提出了对肝癌的新辅助治疗的定义：对可切除且具有高危复发风险的肝癌患者进行系统性或局部治疗以减轻肝脏炎症反应、缩小肿瘤、清除微小病灶并增加手术R0切除率，以提高手术切除根治性和术后总体生存率的治疗策略［4，12］。陈亚进团队［13］认为广义上的新辅助治疗范围应该扩大，不仅包括适用于可切除肿瘤患者和符合肝移植指征患者的术前治疗，还应包括针对不可切除肿瘤患者的转化治疗以及不符合肝移植指征患者的降期治疗，而狭义上的新辅助治疗仅限于具有高危复发因素且能够接受外科手术的患者。

转化治疗旨在将原本无法切除的肿瘤转变为可切除的状态，同时将姑息性手术转化为根治性切除（R0），以增加患者接受手术的机会，并延长其生存期［14］。新辅助治疗与转化治疗均属于术前治疗范畴，但二者略有差异。转化治疗主要针对无法切除的癌症患者，除了常规抗肿瘤治疗外，还专注于探索其他方法来解决不能手术的原因；而新辅助治疗则注重治疗效果，在适用范围上更广泛，包括可切除和不可切除的癌症患者，其提供更多样化的治疗方式以满足不同肿瘤和不同治疗方案的前期疾病控制需求。对不可切除的患癌人群，以切除肿瘤为目的进行的术前辅助治疗，有学者［15］认为此时新辅助治疗与转化治疗概念近乎等同。

2 新辅助治疗潜在获益人群的选择

根据美国国立综合癌症网络指南［16］的治疗决策路径，ICC被分为可切除型、不可切除型和转移型三类。然而，手术切除仍然被认为是最为有效的治疗方式。当前尚无公认ICC接受新辅助治疗的患者选择标准，对于可切除ICC患者，新辅助治疗可能改善预后；对于不可切除ICC患者，新辅助治疗可以增加根治性切除的机会［17］。

可切除的ICC患者行新辅助治疗理论上可以消除微转移病灶以减少早期复发风险，将原发肿瘤大小降低至便于进行R0切除，并在术前优化治疗方案。尽管存在这些理论上的优势，但目前尚不清楚在新辅助后行手术切除的患者是否比可切除肿瘤直接进行手术切除的患者生存率更高。根据对美国国家癌症数据库4 456例诊断为ICC并接受手术切除治疗的患者进行的一项回顾性队列研究［18］，发现与直接手术相比，采用新辅助联合手术治疗可以显著降低患者的死亡风险。Yadav等［19］研究发现在Ⅰ～Ⅲ期ICC患者中，相较于在手术切除后进行辅助化疗，新辅助化疗能更有效延长总生存期。然而在一项针对62例ICC治疗性切除前接受新辅助治疗的患者的多机构研究［20］中，通过对接受前期手术的倾向评分匹配的患者进行比较，未发现生存率方面存在任何显著差异。因此需要更多前瞻性的数据来确定可切除ICC患者中的潜在获益人群。

不可切除的ICC指由于生物学因素、技术因素以及患者特异性因素而导致即使通过积极手术切除也无法实现治疗性切除的局限晚期肿瘤。Kato等［21］对22例初始无法切除的局部晚期胆管癌患者进行吉西他滨（Gemcitabine，Gem）化疗，8例患者实现缩瘤降期后接受手术治疗，其中4例实现R0切除。另一项纳入74例局部晚期ICC患者的回顾性分析［22］发现，与仅接受化疗相比，在新辅助化疗后接受根治性手术切除能提高患者的中位生存期，其短期和长期生存与最初可切除的ICC患者单独手术相似。国内专家共识［23］认为可对经评估不可切除的或进展期ICC患者进行新辅助治疗，其适应证为：（1）肝内病灶长径≤6 cm；（2）肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内；（3）无肝内及肝外播散。

目前尚无研究表明何种高危因素的ICC患者更能获益于新辅助治疗，在可切除ICC中，足够的肿瘤距肝脏切缘宽度能改善ICC患者生存预后，我国指南［17］建议根治性ICC切除术的切缘宽度≥5 mm，在肝脏功能及剩余肝脏体积等条件允许情况下切缘宽度≥10 mm更能改善患者生存预后［24］。一项纳入57项研究（4 756例患者）的Meta分析［25］表明淋巴结转移、血管大侵犯、多灶性肿瘤、低组织学分级和肿瘤大小是局部晚期ICC术后复发的高危因素。Lin等［26］探究经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）联合酪氨酸激酶抑制剂和PD-1抗体转化肝细胞癌（HCC）的围手术期安全性、肿瘤学结局和危险因素发现，病理完全缓解和术中输血是转化术后无复发生存期的独立决定因素。对于初始不可切除的肝癌，新辅助治疗可能是一种有效的降期选择，可以将该人群纳入ICC新辅助治疗的选择。

3 新辅助治疗手术时机的选择

新辅助治疗在取得治疗优势的同时也存在一些潜在的治疗风险，例如治疗后可能出现不良反应、药物的毒副作用以及新辅助治疗期间疾病的进展等问题。因此，确定新辅助治疗开始到接受手术的时间间隔，需要有效控制上述治疗风险的同时确保新辅助治疗后肿瘤能够达到最佳反应的时间。目前新辅助治疗的持续时间以及新辅助治疗后手术时机的选择尚无统一标准。

关于新辅助治疗的最佳持续时间，在ICC中暂无明确研究报道，可以参考HCC新辅助治疗时间的选择。在一项探究西米普利单抗对可切除HCC（Ⅱ期）疗效的临床研究［27］中，新辅助治疗持续2个周期，每3周注射一次，研究终点是通过病理检查观察到明显的肿瘤坏死情况，随后进行手术切除。而在另一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗可切除HCC研究［28］中，新辅助治疗持续3个周期，每个周期持续2周。Kaseb等［29］在纳武利尤单抗和伊匹木单抗对可切除HCC的疗效研究中，于术前6周进行新辅助治疗，每2周给药一次，结果单剂量的纳武利尤单抗达到33%的主要病理缓解，而联合伊匹木单抗只达到27%的主要病理缓解。在ICC的新辅助治疗中，治疗持续时间和周期的选择应考虑患者个体疾病差异并进行科学评估。如果从开始免疫联合靶向治疗到手术之间的间隔过长，可能会增加耐药性的风险并加剧肿瘤的进展，可以依靠影像学检查结果以及胆道肿瘤生物标志物变化作为新辅助治疗终止的参考［13］。

ICC新辅助治疗后手术时机的选择，亦暂未检索到相关临床报道。Yang等［30］探究了术前TACE对肝癌切除术后生存率的影响，发现接受TACE治疗到手术的时间间隔＞4周的患者其累计无病生存率以及总生存率明显高于时间间隔＜4周的患者。Li等［31］和Wei等［32］在研究新辅助放疗对肝癌患者的预后影响中，照射4周后进行手术治疗。在肝癌转化治疗中国专家共识［33］中，建议靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等应停药1～2周以上，免疫药物PD-1抑制剂应停药2～4周以上，贝伐珠单抗应停药＞6周。对于可通过影像学测量的肿瘤，可以使用RECIST标准以及治疗后转移性淋巴结的应答率评估治疗反应来判断手术的时机。与此同时也需警惕耐药问题，不同的新辅助治疗方案，药物作用机制和不良反应均可能影响手术时间的选择，原则上患者接受新辅助治疗后各器官功能恢复良好即可，建议选择在新辅助治疗后4～8周行手术治疗较为安全［13］。

4 新辅助治疗方式的选择

4.1 新辅助化疗 对于不可切除的ICC，系统性化疗是当前一线治疗方案，也是最常用的新辅助治疗技术。相比于肝外胆管癌，ICC对化疗相对敏感，一项晚期胆管癌的ABC-02试验［34］中发现，与单独使用Gem相比，顺铂（Cisplatin，Cis）联合Gem的患者具有显著的生存优势，并且不会增加实质性毒性，因此Gem联合Cis化疗是目前针对晚期ICC的一线治疗方案。另外，Gem+奥沙利铂（GEMOX）方案、Gem+S-1方案（GS）、Gem+紫杉醇方案以及Gem+Cis+紫杉醇方案［35-38］也显示了一定的潜力。Utuama等［39］发现，新辅助化疗可降低Ⅱ期和Ⅲ期ICC患者的死亡风险，并有多项研究［21，40］表明新辅助化疗可缩小肿瘤大小并进行切除。在一项包含18项研究和1 880例患者的大型荟萃分析［41］中发现，与未进行降期的患者相比，在化疗降期后进行切除的患者中位生存期明显更长。Riby等［42］研究也表明部分不可切除ICC患者接受以Gem为主的系统化疗，可实现肿瘤降期并行根治性手术，显著延长生存期，达到与可切除患者相似的疾病预后。目前单纯系统性化疗的疗效仍不理想，多与靶向、免疫、介入等治疗方案联合应用。

4.2 新辅助放疗 立体定向放疗在治疗肿瘤方面具有高精确性、高剂量精确投放、治疗过程快速、适用范围广泛以及低毒性副作用等优势，在ICC的转化治疗方面具有广阔前景。Tao等［43］研究了放射治疗对不可切除ICC预后的影响，发现患者接受放疗后的中位总生存期为30个月，而且放射剂量是最重要的预后因素，相比于低放射剂量组，更高的剂量组可以有更好的局部控制率和生存期。Hong等［44］进行了关于高剂量质子放疗对不可切除的ICC患者预后疗效的多中心Ⅱ期临床研究，结果发现ICC患者2年的局部控制率为94%，总生存率为47%。另有研究［45］表明新辅助放疗可以促进ICC不可切除患者的病情缓解、稳定疾病以及实现降期并接受切除，同时放疗联合化疗可能进一步促进其效果。

通过结合内照射和局部栓塞的作用，经动脉放射栓塞术（TARE）可以有效地将放射性物质传送到肿瘤所在区域，最大限度地破坏肿瘤细胞，减少对健康组织的损伤。TARE可以使部分ICC患者获得肿瘤降期，具有新辅助治疗的潜力。Mouli等［46］对钇-90 TARE治疗ICC的安全性、反应性以及生存率进行分析，根据欧洲肝病学会标准，73%的患者表现为疾病部分或完全缓解，27%患者表现出疾病稳定，同时8.3%的患者转变为可切除状态并成功接受了R0切除术。Al-Adra等［47］对钇-90用于不可切除ICC患者的研究进行了汇总分析，发现钇-90治疗后部分缓解率为28%，54%的患者在3个月时病情稳定；10%患者在TARE后接受了手术切除。一项Meta分析［48］表明，相较于浸润性ICC，TARE对于肿块型ICC具有更好的生存预后，同时TARE和系统性化疗的联合方案可能进一步提高ICC的疗效［49］。

4.3 新辅助TACE/肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）治疗 尽管TACE常规用于HCC和神经内分泌肝转移患者，但其在ICC中的适用性仍不确定，研究［50］表明TACE对不可切除的ICC可能具有显著获益。Burger等［51］是使用TACE作为转化疗法的早期成功案例之一，对17例不可切除的ICC患者进行了一个或多个周期的TACE治疗，其中3例患者实现肿瘤降期。Herber等［52］和Hyder等［53］的研究也表明TACE可以促进不可切除ICC患者疾病稳定以及缓解。Le等［54］总结了ICC新辅助治疗相关的治疗反应和R0切除率的证据，结果表明新辅助治疗局部治疗中TACE临床获益率优于HAIC和TARE，同时TACE联合全身化疗可使患者的生存期显著延长，应用药物洗脱微珠的化疗栓塞术（DEB-TACE）则可以提高化疗剂量。

HAIC最初被开发用于治疗结直肠癌肝转移，而最近有新的研究证据［55］表明HAIC在晚期不可切除ICC患者中也能发挥重要作用。治疗ICC的最早经验之一是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Ⅱ期试验［56］，对26例不可切除的ICC患者采用HAIC治疗，14例患者获得部分缓解，11例患者病情稳定。在一项后续研究［57］中，该团队在HAIC治疗中加入了系统性贝伐珠单抗，但预后并没有改善。Konstantinidis等［58］报道了163例晚期/不可切除患者的大型系列研究，患者接受HAIC或HAIC+全身治疗，虽然根据RECIST标准，肿瘤反应无显著差异，但与单独接受全身治疗的患者相比，接受HAIC+全身化疗的患者总生存期更好。Cercek等［59］的一项Ⅱ期单臂研究评估了接受HAIC和同时接受GEMOX方案治疗的不可切除ICC患者的无进展生存时间，客观缓解率达58%，且有11%实现降期并切除。

4.4 新辅助靶向治疗和免疫治疗 ICC的免疫治疗和靶向治疗目前仍处于研究和临床试验阶段，尚没有广泛应用于临床实践中，但是回顾性研究和若干病例报道提示靶向或免疫治疗在ICC新辅助治疗中有良好的应用前景。随着二代测序技术的发展，对ICC的基因突变位点和潜在的治疗靶点有了更深入的认识。肿瘤基因测序发现25%的ICC患者发生了异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变［60］，Ma等［61］一项晚期胆管癌的Ⅲ期随机临床研究中发现，IDH1/2突变位点靶向抑制剂艾伏尼布对ICC具有一定的抑制作用，另一项Ⅰ期临床研究［62］也表明艾伏尼布可以促进IDH1突变晚期胆管癌患者病情缓解。10%～15%的ICC中检测到成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）融合［63］，FGFR2融合突变的ICC患者使用FGFR抑制剂可获得较好的治疗效果。Abou-Alfa等［64］的一项Ⅱ期临床研究中评估了FGFR抑制剂佩米替尼局部晚期或转移性胆管癌的表现，发现FGFR2融合/重排的患者临床活性显著改善，并且该药已被美国食品药品监督管理局批准上市，成为首个获批治疗FGFR2融合型胆管癌的靶向药物。

免疫检查点抑制剂是一种新兴的治疗药物，以PD-1/PD-L1抗体为代表的该类药物为ICC的转化治疗开辟了新的途径，10%～20%化疗抵抗的ICC患者接受免疫治疗出现缓解［65］。胆管癌由于其结缔组织增生和复杂的肿瘤免疫微环境，使得PD-1/PD-L1抗体单药治疗效果并不理想，针对PD-1/PD-L1抗体单药获益率低及获益人群少的缺陷，基于PD-1/PD-L1的联合治疗方案正在不断探索［66］。一项Ⅱ期试验［67］研究了纳武利尤单抗+Gem+Cis在不可切除或转移性胆道癌患者中的疗效，结果显示55.6%患者获得了客观缓解，8.6%患者获得完全缓解。Zhang等［68］探究了仑伐替尼联合PD-1抑制剂对不可切除ICC患者的疗效，中位无事件生存期为8.0个月，中位总生存期为17.7个月。另有个例报道PD-1单抗+Gem+Cis方案［69］，PD-1单抗+酪氨酸激酶抑制剂［70］以及化疗（Gem+Cis）+伊立替康靶向+TACE方案［71］对不可切除ICC患者均有良好的治疗效果。免疫治疗联合系统性化疗、靶向药物治疗等可能为ICC转化治疗带来新的希望。

5 新辅助治疗的潜在优势与不足

新辅助治疗在乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等恶性肿瘤中已得到广泛的应用，随着靶向治疗和免疫治疗时代的来临，ICC新辅助治疗领域将日渐活跃。肿瘤的新辅助治疗存在如下潜在优势：（1）提高肿瘤的可切除性。新辅助治疗能缩小肿瘤大小，缩窄切除范围，增加R0切除率，提高手术切除的根治性和安全性。（2）诱导肿瘤坏死，改善生物学行为。术前用药能控制肿瘤生长，诱导肿瘤坏死，控制微转移灶，减少术后复发。（3）筛选适宜手术人群。新辅助治疗能提早测试药物治疗的敏感度，进而筛选更可能从手术中获益的人群，从而可能获得更好的肿瘤学效果。新辅助治疗的不足：（1）患者可能错失手术机会。接受新辅助治疗的患者可能是初始可以切除的ICC患者，这类人群在接受新辅助治疗期间推迟了手术，造成肿瘤进展而导致患者失去手术切除的机会。（2）新辅助治疗引发的毒性反应。部分患者可能会对新辅助治疗的药物产生毒副作用而导致重要器官受损，可能会导致患者不能耐受手术治疗。（3）药物治疗后手术的安全性问题。术前如果使用酪氨酸激酶抑制剂或贝伐珠单抗作为新辅助治疗，存在导致手术过程中或手术后出血风险增大的担忧。

6 新辅助治疗未来的探索方向

为了解决ICC新辅助治疗领域的争议，还需要通过前瞻性的研究来回答该领域的一些关键问题。（1）对于可切除的ICC患者，与直接手术切除或术后辅助治疗相比，新辅助治疗能否进一步改善患者生存，还需要更多的对照研究来探讨。（2）肿瘤转化缓解后是否需手术切除，尤其对于系统治疗效果可观的人群，是否还有接受手术治疗的必要，是ICC转化治疗面临的另一个难题。（3）何种高危因素的ICC患者更多地获益于新辅助治疗，例如淋巴结转移、大血管侵犯、肿瘤大小、肿瘤数目，或者肿瘤低分化等，还需要更多的研究来筛选适合接受新辅助治疗的患者。（4）新辅助治疗效果的评价标准和方法尚不明确，抗肿瘤治疗有效性的金标准还是患者的总生存期和无复发生存期，应探索更多的指标来衡量新辅助方案的终点。

7 总结与展望

新辅助治疗作为一种新的治疗模式，为ICC等恶性肿瘤的治疗带来了新的曙光。系统性和局部疗法的应用可以提高肿瘤的客观缓解率，而靶向治疗和免疫治疗在ICC的新辅助治疗中初步展现了应用前景，为患者提供了更多的治疗选择和机会，多模式联合治疗和基于分子分型的精准转化为改善患者预后和生存率带来了新的希望。尽管ICC新辅助治疗存在争议，但其在ICC治疗方面的潜能不可忽视，未来需要更多前瞻性的研究为新辅助治疗方案提供充分的循证医学支持。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：林志文、刘红枝负责撰写论文；曾永毅、林科灿负责修改论文；林科灿负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。