肝硬化门静脉高压与营养不良的关系

耿楠， 孔明， 陈煜， 段钟平

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科， 肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室，北京 100069

慢性肝病的持续损伤导致肝实质被纤维组织和再生结节取代，逐渐进展为肝硬化。肝硬化时，肝脏结构改变、肝内血管阻力增加，导致门静脉系统压力升高，形成门静脉高压。门静脉高压是引发腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征等肝硬化失代偿事件的主要原因［1］。营养不良是指营养素失衡对人体成分、机体功能和/或临床结局造成不良影响的综合征。在肝硬化患者中，营养不良主要表现为肌肉减少症（简称肌少症）和衰弱。肌少症是一种进行性、全身性肌肉质量降低，力量减退和机体功能障碍的综合征；而衰弱是指生理储备下降和外界刺激易感性增加的临床状态［2］。本文就肝硬化门静脉高压和营养不良的相互影响进行简要综述，以提醒临床医生在诊疗过程中加以重视，改善患者预后。

1 肝硬化门静脉高压对营养状态的影响

肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）＞10 mmHg时，称为临床显著性门静脉高压，预示门静脉系统侧支循环形成。失代偿期肝硬化HVPG往往大于12 mmHg，伴有腹水、上消化道出血、肝性脑病等并发症［3］。门静脉高压导致肝硬化患者营养不良的原因包括：（1）营养物质摄入减少；（2）营养物质吸收障碍；（3）高代谢；（4）高氨血症；（5）肠道菌群紊乱［4］。

1.1 营养物质摄入减少 饮食摄入减少是肝硬化患者营养不良的主要原因。门静脉高压导致的胃淤血、水钠潴留和腹水，使患者饱胀、厌食明显，营养物质摄入大量减少。同时，多数患者为防止食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症，长期遵循低能量、低蛋白质饮食。肝硬化患者糖原储备和分解能力下降，空腹耐受性降低，短暂禁食后的脂肪和蛋白质分解代谢率与饥饿2～3天的健康人相近［5］。

1.2 营养物质吸收障碍 营养吸收是指营养物质经消化道进入血液和淋巴循环系统的过程。葡萄糖和脂肪酸由肠壁吸收后，通过门静脉进入肝脏，再经肝静脉进入人体循环，供全身组织利用。导致肝硬化门静脉高压患者营养物质吸收障碍的因素有：（1）门体分流使营养物质绕过肝脏而不进行代谢处理［6］；（2）小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。小肠是食物消化和吸收最关键的部位。SIBO是一种以小肠细菌种类改变和/或数量增加为特征的综合征。门静脉高压导致小肠动力功能减退，使得细菌停留时间过长并定植于小肠。这可损害微绒毛功能并影响消化酶产生，导致营养物质的吸收和代谢紊乱［7］。

1.3 高代谢 肝硬化患者代谢水平增高。导致肝硬化门静脉高压患者高代谢的原因如下：（1）门静脉高压导致高动力循环、心输出量增加使机体处于高代谢状态；（2）门静脉高压导致交感神经系统过度激活从而介导高代谢反应。因此需要消耗大量营养物质以为机体供能。静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）主要用于维持机体细胞、器官的正常功能和人体的觉醒状态，是反映代谢状态的重要指标。在肝硬化患者中，REE随病情、炎症和营养不良的程度而变化。间接测热法是测量REE的金标准，有研究［8］表明35%的肝硬化患者REE高于其预期值的120%。

1.4 高氨血症 氨是氨基酸分解代谢、肠道微生物代谢和嘌呤分解过程中产生的细胞毒性代谢产物，可通过激活核因子-κB信号通路增加肌生长抑素的表达。肌生长抑素是转化生长因子-β超家族的成员，是骨骼肌生长的重要拮抗剂。氨在肝细胞中通过鸟氨酸循环生成尿素而被降解，然而，因肝功能障碍和门体分流，肝硬化患者经肝细胞进行氨代谢的能力下降。此时，骨骼肌在氨的清除中起到重要的代偿作用。然而，这一代偿作用可导致肝硬化患者骨骼肌蛋白质合成减少、分解增加。主要原因有：（1）在谷氨酰胺合成酶的催化下，氨与谷氨酸生成谷氨酰胺。谷氨酸由α-酮戊二酸衍生而来，α-酮戊二酸是三羧酸循环的主要底物，这一代偿反应消耗了大量的α-酮戊二酸，导致三羧酸循环障碍，蛋白质合成所需的能量不足；（2）骨骼肌中的支链氨基酸大量分解用于合成谷氨酰胺，导致蛋白质合成所需的原料不足［9］。

1.5 肠道菌群紊乱 肠道微生物在调节机体营养吸收、能量代谢、炎症反应中起重要作用。肝硬化门静脉高压患者常伴有肠道菌群紊乱。Ren等［10］研究发现，肝硬化患者中，拟杆菌减少，大肠杆菌增加。拟杆菌可将纤维素和半纤维素等不能被胃消化酶消化的物质分解，为短链脂肪酸提供能量，而过量的大肠杆菌会引发炎症和内毒素血症。同时，肠道菌群紊乱可破坏肠壁屏障功能，导致肠黏膜通透性增加，从而造成大量细菌产物移位，激活机体的免疫防御和炎症反应，加重了蛋白质的分解代谢［11］。

2 营养不良增加肝硬化门静脉高压并发症的发病率和死亡率

2.1 腹水 腹水是肝硬化门静脉高压最常见的并发症之一，并发自发性细菌性腹膜炎是终末期肝病患者的重要死亡原因之一。肌少症可增加肝硬化患者腹水的发生率。一项前瞻性研究［12］纳入201例肝硬化患者，肌少症的诊断标准是：男性握力＜27 kg，女性握力＜16 kg，同时合并男性第三腰椎骨骼肌指数（skeletal muscle index at the third lumbar vertebrae，L3-SMI）＜50 cm2/m2，女性L3-SMI＜39 cm2/m2。多因素回归分析显示，肌少症是腹水（OR=3.78，95%CI：0.85～16.86，P=0.04）和自发性细菌性腹膜炎（OR=2.49，95%CI：0.63～9.77，P=0.03）发生的独立危险因素。另一项研究［13］纳入了209例代偿性进展期慢性肝病患者，探讨肌少症与代偿性进展期慢性肝病发生失代偿的关系。男性L3-SMI＜50 cm2/m2，女性L3-SMI＜39 cm2/m2用于诊断肌少症。该研究发现，无论是否有临床显著门静脉高压（肝脏硬度测量≥21 kPa或门体分流），肌少症均是腹水发生的独立预测因素。由此可见，可通过早期营养干预降低肝硬化患者腹水及相关并发症的发生率，改善肝硬化患者预后。

2.2 食管胃静脉曲张破裂出血 食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压最常见的急性并发症之一，病情凶险，病死率高。急性食管胃静脉曲张破裂出血的治疗原则是监测生命体征、禁食、补液、控制出血和防治相关并发症等［14］。禁食会导致食管胃静脉曲张破裂出血患者发生负氮平衡，加重营养不良。因此，食管胃静脉曲张破裂出血患者进行营养风险分层至关重要。改良版危重症营养风险模型（mNUTRIC）是评估危重症患者营养状态的有效指标。Tsai等［15］研究发现，38%的食管胃静脉曲张破裂出血肝硬化患者有营养不良（mNUTRIC评分≥5），并且营养不良是食管胃静脉曲张破裂出血患者6周病死率增加的独立危险因素。内镜治疗是食管胃静脉曲张破裂出血患者急性期治疗、二级预防的重要方法。有研究［16］发现，内镜治疗后早期给予口服营养相比于术后禁食48 h再给予口服营养的患者平均住院时间、住院费用和C反应蛋白水平更低。由此可见，营养不良是肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者重要的预后因素，且内镜治疗后早期给予口服营养是安全有益的。

2.3 肝性脑病 据报道［17］，肝硬化中肝性脑病的发生率为30%～45%，经颈静脉肝内门体分流术治疗的肝硬化患者肝性脑病发生率高达50%。首次发生肝性脑病后1年和3年累积存活率分别为42%和23%［18］。肝性脑病与肌少症存在相互作用［19］。具体表现为：肝硬化患者对氨的解毒和清除能力下降，骨骼肌中的支链氨基酸通过转氨基作用于α-酮戊二酸生成谷氨酸，对氨的清除起到代偿作用，这导致肌少症的发生。此时，在肌少症患者中，骨骼肌不能对氨的清除发挥有效的代偿作用，进而导致肝性脑病的发展。一项研究［20］纳入了64例肝硬化患者探讨肌少症与轻微肝性脑病的关系，以及存在肌少症及轻微肝性脑病对发生显性肝性脑病的预测作用。结果显示，轻微肝性脑病患者的肌少症发病率显著高于无肝性脑病的患者（84% vs 31%，P＜0.001）；平均随访16.1个月后，48%的患者进展为显性肝性脑病，这些患者中84%存在肌少症。该结果表明，肌少症是发展为显性肝性脑病的独立危险因素。

衰弱是肝硬化患者营养不良的另一重要表现。肝性脑病和衰弱均属于机体的一种功能减退状态，两者之间存在密切的关系。Fried衰弱表型（Fried frailty index，FFI）是评估衰弱的常用方法，其评估内容包括握力降低、步行速度减慢、体质量下降、疲乏感和体力活动量减少。Tapper等［21］前瞻性纳入685例肝硬化患者，研究人群的平均MELD评分为（14.7±6.3）分，39%的患者有肝性脑病病史，基线41%的患者有衰弱。结果发现，肝性脑病与FFI的3个表型相关：低握力（OR=1.41，95%CI：1.03～1.92）、慢步速（OR=1.56，95%CI：1.14～2.15）和疲乏感（OR=1.44，95%CI：1.05～1.99）。肝衰弱指数（liver frailty index，LFI）是2017年提出的一种新的肝脏特异性衰弱指数，反映了门诊终末期肝病患者的身体衰弱。LFI由握力、5次坐起试验和平衡试验三个简单的、基于性能的身体测试组成。Lai等［22］对美国9个中心等待肝移植的患者（n=1 044）研究发现，肝性脑病可增加衰弱的发生风险（OR=2.45，95%CI：1.80～3.33）。在多因素回归分析中，衰弱是病死率增加的独立危险因素（HR=1.82，95%CI：1.31～2.52）。因此，衰弱是肝硬化患者的常见并发症。在临床诊疗中，应该重视肝硬化患者的衰弱评估，通过营养和运动干预改善患者的预后。

2.4 肝肾综合征 肝肾综合征是肝硬化失代偿期出现的功能性肾衰竭，是急性肾损伤的一种特殊形式［23］。研究发现，衰弱与肝肾综合征密切相关。Schleicher等［24］纳入了201例肝硬化患者，采用临床衰弱量表诊断衰弱，多因素回归分析发现衰弱患者肝肾综合征的发生风险是非衰弱患者的3.7倍。可能的原因是衰弱患者有较高的炎症因子水平（如白细胞介素-6、C反应蛋白和肿瘤坏死因子）。这些促炎细胞因子可刺激一氧化氮的产生。一氧化氮使内脏血管舒张，进而激活血管收缩系统。强烈的肾血管收缩可促进肝肾综合征的发生发展。血管升压素及其类似物（特利加压素）是治疗门静脉高压肝肾综合征的重要方法。Chapman等［25］纳入19例等待肝移植并且入院时存在营养不良的患者，其中12例有肝肾综合征，7例有难治性腹水。所有患者均接受特利加压素治疗，治疗的中位时间是51天（29～222天）。结果表明特利加压素治疗后患者的热量和蛋白质摄入量均明显改善，同时，握力也显著增加［（25.36±8.13） kg vs（28.49±7.63） kg，P=0.001］；线性回归分析表明，每应用特利加压素治疗1天，握力可增加0.075%（P=0.005）。综上所述，营养不良可增加肝硬化患者肝肾综合征的发生风险。治疗肝肾综合征可以通过增加能量和蛋白质摄入来改善患者的营养状态。

3 总结与展望

营养不良是肝硬化门静脉高压患者最常见的并发症之一。重视营养筛查，对有营养风险的患者进行早期干预对改善预后至关重要。营养物质摄入减少、营养物质吸收障碍、高代谢、高氨血症和肠道菌群紊乱是肝硬化门静脉高压患者发生营养不良的重要原因。在营养干预中，除单纯增加营养摄入外，还应考虑营养不良发展过程中的其他病理生理学机制。因此，未来应进行多中心、多学科研究，为营养不良的治疗寻找新的思路。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：耿楠、孔明负责撰写文章；陈煜、段钟平负责审校。耿楠、孔明对本文贡献等同，同为第一作者。