门静脉高压侧支循环与食管胃静脉曲张的关系

周丽丽， 张春清

1 山东大学齐鲁医学院附属山东省立医院消化内科， 济南 250000； 2 济宁市第一人民医院消化内科，山东 济宁 272000

门静脉高压是肝硬化失代偿阶段的主要临床特征，腹水、食管胃静脉曲张破裂出血等并发症可反复出现，其中食管胃静脉曲张破裂出血是最常见的危及生命的并发症，其复发率、病死率均较高［1-4］。门静脉高压的病理生理机制复杂，侧支循环途径众多，食管胃静脉曲张的来源支及引流支血管较多，可形成不同类型的门体分流道。上述情况均是肝硬化门静脉高压治疗困难的原因。因此，全面了解门静脉高压的病理生理特征、侧支循环的解剖途径、食管胃静脉曲张血流动力学是提高门静脉高压治疗效果的重要理论依据。

1 肝硬化门静脉高压的病理生理机制

肝硬化门静脉高压的形成机制为肝内血管阻力增加和肝外门静脉血流量增加，以下主要从肝内因素和肝外因素两个方面阐述门静脉高压的形成机制。

1.1 肝内因素

肝脏微循环障碍及肝血管微环境的变化是门静脉高压形成的病理基础。

1.1.1 肝内微循环障碍 肝脏的微血管构架由肝小叶、汇管区、门静脉分支、肝静脉分支及肝动脉分支组成。门静脉主要由脾静脉及肠系膜上静脉汇合而成，在肝门处分左右两支入肝，沿小叶间结缔组织反复分支形成小叶间静脉，小叶间静脉终末支汇入肝血窦，肝血窦的血液自小叶周边汇入中央静脉，再从肝小叶基部汇入小叶下静脉，然后汇成肝静脉，出肝后汇入下腔静脉［5］。上述通路的任一环节发生病理变化均可引起门静脉压力升高。

病毒、药物等因素长期作用于肝细胞，引起肝细胞的反复损伤、修复、炎症、变性、坏死等，肝细胞受损后的突出表现为肝实质结构异常及肝细胞功能受损。肝细胞受损后变性坏死，形成纤维化及结节，正常的肝小叶被假小叶取代，肝实质被重新分割，肝血窦闭塞、窦周纤维化，大量新生血管形成等，引起肝内正常血流通路受阻，门静脉入肝后血流阻力增大［6-7］。

1.1.2 肝血管微环境障碍 肝细胞主要有肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell，LSEC）、肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）、Kupffer细胞等，LSEC是保护肝脏免受损伤的第一道防线，对肝脏发挥多种作用，包括血液清除、血管张力、免疫、肝细胞生长、血管生成、肝窦重构［2，8-9］。

LSEC功能障碍可引起肝细胞炎症、纤维化、再生受损及肝内血管收缩加强，促进肝硬化和门静脉高压的发展。LSEC损伤后出现毛细血管化，重新编码自身功能及表型，导致肝窦重建；LSEC产生的内皮型一氧化氮合酶减少，舒血管物质一氧化氮的合成减少，生物利用度下降，引起肝内血管收缩；同时由于肝细胞炎症刺激等因素，缩血管物质如血栓素A2、内皮素1等生成增多，加重肝内血管收缩，使门静脉阻力增加［9-10］。

肝细胞受损后，Kupffer细胞产生过量血小板衍生因子促进了HSC的活化及转换为肌成纤维细胞，HSC活化后产生的大量胶原蛋白及肌成纤维细胞沉积在Disse间隙及窦状隙，加重了血管阻力；同时激活的HSC对舒血管物质一氧化氮的反应性下降，在内皮素1的刺激下，HSC收缩加强，进一步加重了肝内血管阻力。HSC激活导致Disse间隙及窦状隙被大量胶原蛋白及纤维细胞沉积，血流异常，肝细胞缺氧，导致肝细胞受损进一步加重，反馈性刺激肝窦内皮细胞及HSC，引起肝内微循环障碍进一步加重［11-12］。

激活的HSC及肌成纤维细胞可促进肝内血管新生，活化的HSC可产生血管生成素及血管内皮生长因子以激活LSEC。肝内大量血管新生，造成肝内血管扭曲，促进了肝内血管阻力的增加［13］。

LSEC、HSC、Kupffer细胞等受损后出现的一系列自身改变及多种细胞之间存在着相互作用，共同促进门静脉高压的形成［14-15］。

1.2 肝外因素

1.2.1 肝外血流高动力循环状态 肝细胞受损后，肝内血管阻力增加，门静脉压力升高，激活内脏循环中内皮型一氧化氮合酶及诱导型一氧化氮合酶生成增多，一氧化氮产生明显增多，引起血管舒张，外周血管阻力下降，心输出量代偿性增多，门静脉血流量相应增多；广泛的血管舒张引起有效循环血容量不足，刺激肾素血管紧张素醛固酮系统活性增加、抗利尿激素分泌增多，钠水潴留，维持了门静脉高压。肝外血流的高动力循环，促进并加重了门静脉高压［16-17］。

1.2.2 门静脉侧支开放 血管生成在门静脉侧支产生中发挥重要作用［13］。肝细胞受损后，大量血管内皮细胞生长因子、血管舒张因子产生，引起内脏小动脉舒张、新生血管形成，形成肝外高动力循环状态，内脏充血、门静脉血流增加，加重门静脉高压。侧支循环既是门静脉高压的表现，也是促进门静脉高压持续及加重的因素［17-18］。

2 门静脉解剖与侧支循环

2.1 门静脉解剖 门静脉主要由脾静脉及肠系膜上静脉在胰颈后方汇合而成，在肝门部分成左右两支分别进入肝左叶、肝右叶，在肝内逐级分支，末支血管为小叶间静脉，最终汇入肝血窦。门静脉主要属支血管有脾静脉、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、胃左静脉、胃右静脉、胆囊静脉、附脐静脉等。门静脉两端均为毛细血管网结构，收集来自胃肠道的富氧血液，在肝血窦进行交换后，经肝窦毛细血管网逐级汇入肝静脉、下腔静脉，肝脏75%的血液供应来自于门静脉［19］。

2.2 侧支循环

2.2.1 侧支循环产生的基础 胚胎发育早期门腔静脉逐渐形成，在此过程中产生了门腔交通支［20-22］。胚胎发育第1个月时，左右脐肠静脉、脐静脉起自总主静脉，脐肠静脉包绕着肝芽；第2个月时，脐肠静脉及脐静脉形成肝窦结构，右侧脐静脉及左侧脐肠静脉消失；第3个月时，右侧总主静脉及前主静脉形成上腔静脉，右侧上主静脉形成奇静脉，左侧上主静脉形成半奇静脉，下主静脉形成下腔静脉肝下段及肾静脉、性腺静脉；右侧脐肠静脉近端形成下腔静脉的近端，右侧脐肠静脉的远端形成门静脉及肠系膜上静脉，脐静脉近端与下腔静脉沟通，部分形成导管静脉，位于肝脏水平的脐静脉与门静脉形成门脐吻合，胎儿娩出后脐静脉闭锁。由此可见胚胎时期，进入门静脉系统的血管与左右主静脉重塑成奇静脉及半奇静脉、肾静脉、肾上腺静脉、性腺静脉等，形成了成熟的门静脉系统及腔静脉系统。门静脉高压时，上述门腔吻合的部位容易发生侧支开放，闭锁的脐静脉在门静脉高压下也会重新开放。

2.2.2 侧支循环类型

肝硬化门静脉高压HVPG＞10 mmHg时出现侧支开放，常见的侧支途径是门体系统自然存在的沟通或潜在的沟通。

2.2.2.1 食管静脉丛 门静脉高压时，起自门静脉主干或脾静脉或二者汇合处的胃左静脉压力增加，胃左静脉前后支进入食管下段，与食管静脉丛沟通，引起食管内及食管旁静脉曲张，继续上行至半奇静脉、奇静脉处，汇入上腔静脉。胃左静脉-食管静脉丛开放最重要的临床意义是食管胃静脉曲张及其破裂出血［19，23］。

2.2.2.2 脐周静脉网 门静脉左支、附脐静脉在门静脉高压时迂曲扩张，原本闭锁的脐静脉在高压下重新开放，并通过胸腹壁静脉、腹壁上下静脉、腹壁浅静脉分别与上下腔静脉沟通，形成脐周的静脉曲张。腹壁可见“海蛇头”征，提示较高的门静脉压力［23］。

2.2.2.3 腹膜后静脉丛 肠系膜静脉的细小分支（Retzius静脉）在腹膜后区域与腰静脉、椎静脉等腔静脉小分支沟通，形成腹膜后静脉曲张，腹部强化CT可见在椎体旁、肠系膜等处圆形或点状、迂曲状血管密度影。该处的侧支循环一般无临床症状，极少发生破裂出血。

2.2.2.4 直肠静脉丛 肠系膜下静脉的分支血管直肠上静脉发生迂曲扩张，与肛静脉、直肠下静脉发生沟通，可形成痔疮或直肠静脉曲张，是肝硬化患者贫血、便血的常见原因。

2.2.2.5 分流道形成 常见的分流道形成有脾肾分流、胃肾分流、胃腔分流。脾肾分流是指门静脉高压脾静脉迂曲扩张，可不经过胃壁，不形成胃曲张静脉，直接与左肾静脉沟通，形成脾肾分流，脾肾分流是解剖形态上的一种说法，临床上较大的脾肾分流可引起肝性脑病、肝功能异常；胃肾分流是指胃短静脉、胃后静脉等多穿过胃壁，在胃壁内（多见于胃底或胃体大弯近胃底处）或胃壁旁等处形成曲张静脉团，引流血管与左肾静脉之间形成吻合支，胃肾分流往往伴随着胃壁内较大的曲张静脉形成，一旦合并曲张静脉破裂出血，出血量较大，病死率较高；胃腔分流是指胃左静脉或胃后静脉、胃短静脉等直接与下腔静脉形成分流，临床上较为少见。此外还有临床少见的胃心包膈侧支循环、肝内小动脉或肝静脉与门静脉吻合形成肝内侧支循环等［19，24-25］。

3 食管胃静脉曲张

肝硬化门静脉高压时，最常见的侧支循环为食管胃静脉曲张。在肝硬化患者中，食管胃静脉曲张发生率较高，代偿期患者中30%～40%发生食管胃静脉曲张，失代偿期患者中食管胃静脉曲张发生率可高达85%［20］。其中胃静脉曲张发生率17%～25%，稍低于食管静脉曲张发生率（50%～60%），胃静脉曲张出血率较食管静脉曲张低，一旦发生破裂出血，病死率较高［21］。

3.1 食管静脉曲张

3.1.1 食管静脉曲张形成过程 胃左静脉或胃短静脉在食管下段进入食管黏膜下层血管及黏膜固有层血管，主要在栅状区形成曲张静脉，随着压力升高，该处的黏膜肌层可出现断裂，固有层黏膜向腔内凸起，内镜下可观察到曲张静脉表面呈紫蓝色、红色征，甚至出血点。胃左静脉自食管下段进入食管，其前支进入食管黏膜下，与食管下段血管网沟通，形成食管内曲张静脉，其后支在食管壁旁形成食管旁曲张静脉［22，24-25］。

3.1.2 食管静脉曲张分类 Hashizume分类是基于内镜结果的一种分类方法［20］，食管静脉曲张分为3类：Tortuous（F1）、Nodular（F2）、Tumorous（F3），内镜下观察到的与曲张静脉破裂有关的风险，黏膜颜色，可分为白色、红色、红色斑点，该分类方法在食管静脉曲张破裂出血风险评估及治疗选择方面有指导意义。

令狐恩强等［26］根据曲张静脉的位置、直径、危险因素提出了LDRf分型：Le表示曲张静脉位于食管；Les表示曲张静脉位于食管上段；Lem表示曲张静脉位于食管中段；Lei表示曲张静脉位于食管下段；Le，g表示食管静脉曲张与胃静脉曲张相通。D1表示曲张静脉最大直径为0.41～1 cm，D1.5表示曲张静脉最大直径为1.1～1.5 cm，D2表示曲张静脉最大直径为1.6～2 cm，D3表示曲张静脉最大直径为2.1～3 cm 。Rf0表示红色征阴性，未见糜烂、血栓及活动性出血；Rf1表示红色征阳性和/或HVPG＞12 mmHg，未见糜烂、血栓及活动性出血；Rf2表示可见糜烂、血栓、活动性出血，或内镜下能够见到中到大量新鲜血液物质，并能排除非静脉曲张出血因素。LDRf分类在食管静脉曲张破裂出血内镜下治疗方法的选择方面具有重要指导意义［27］。

3.1.3 食管静脉曲张的处理原则

3.1.3.1 一级前预防 以病因预防为主，预防静脉曲张的出现。

3.1.3.2 一级预防 肝硬化患者出现显著性门静脉高压时，内镜下可以观察到食管胃静脉曲张。共识［28-30］推荐，处于显著性门静脉高压阶段的肝硬化患者，在病因治疗的同时，应给予一级预防，可考虑非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta blocker，NSBB）。对于NSBB不耐受或有禁忌证的高风险静脉曲张的显著性门静脉高压肝硬化患者，建议内镜下套扎治疗作为一级预防，以预防首次出血。对于有腹水和低风险静脉曲张的患者（曲张静脉直径＜5 mm、无红色征，肝功能未达Child-Pugh C级），传统的NSBB或卡维地洛可用于预防第1次静脉曲张出血；对于腹水合并高风险静脉曲张的患者（曲张静脉直径＞5 mm、红色征阳性、肝功能Child-Pugh C级），推荐传统的NSBB药物或卡维地洛作为一级预防，效果可能优于内镜下套扎治疗。研究［31］显示，对于高风险的食管静脉曲张，内镜下套扎治疗在预防首次出血方面并不优于NSBB药物。

3.1.3.3 急性出血期治疗 共识［29-30］推荐，对于可疑急性食管静脉曲张破裂出血患者，血流动力学稳定时应早期（12 h内）行内镜检查并给予套扎治疗；血流动力学不稳定患者，应越早行内镜检查及治疗。研究［32-33］显示，硬化剂、套扎治疗在食管静脉曲张的根除率、再出血率、止血率等方面疗效相当；硬化剂治疗在肝功能改善及预后方面优于套扎治疗。荟萃分析［34］显示，套扎治疗在食管静脉曲张根除率方面与硬化剂治疗效果相当，在再出血率、病死率及并发症方面优于硬化剂治疗。因此，对于食管静脉曲张的急性出血治疗，具体的内镜下治疗方案选择需根据各医院的实际情况而定。对于难治性静脉曲张出血，在聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）覆盖支架经颈静脉肝内门体流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治疗前，球囊填塞或自膨胀金属支架可作为桥梁治疗。急性食管静脉曲张破裂出血也可以在72 h内（理想情况下＜24 h）行PTFE覆盖支架优先TIPS治疗，以降低死亡风险。对于联合药物和内镜治疗不能控制的静脉曲张破裂出血，若符合条件，最佳治疗方案是挽救性PTFE覆盖支架TIPS［2，35］。

3.1.3.4 二级预防 食管静脉曲张出血后的6周病死率约为20%，静脉曲张大小、失代偿期肝硬化、红色征阳性是静脉曲张出血的高风险因素。指南［1，36-37］推荐以NSBB联合内镜套扎治疗作为再次出血的预防措施。

3.2 胃静脉曲张

3.2.1 胃静脉曲张形成过程 胃静脉曲张可发生在贲门部及胃底部。贲门部的曲张静脉来源支多为胃左静脉，胃左静脉进入胃壁后在贲门位置形成曲张静脉，迂曲上行至食管胃结合部，进入食管黏膜下静脉丛，形成食管静脉曲张。胃底部的曲张血管来源支多为胃后静脉、胃短静脉，也可以是胃左静脉。研究［22，24］显示，胃的曲张静脉位于胃壁的黏膜下层，迂曲粗大的门静脉分支穿透胃壁形成曲张静脉后，再次穿透胃壁与腔静脉系分支沟通形成分流道，与其他静脉较少有沟通。当门静脉压力较大时，位于黏膜下层的曲张静脉可冲断黏膜肌层及黏膜固有层，引起大量出血。

3.2.2 胃静脉曲张的分类 胃静脉曲张较食管静脉曲张复杂，流入、流出血管的途径较多，目前尚无统一的分类标准。

LDRf分类［26］根据位置、直径、危险因素将胃静脉曲张分为：Lgf，表示曲张静脉位于胃底；Lgb，表示曲张静脉位于胃体；Lga，表示曲张静脉位于胃窦。LDRf分类方法推荐胃静脉曲张的治疗主要有硬化剂、组织胶、套扎，但硬化剂治疗近期再发大出血的风险高于30%；套扎器直径小很难完全套扎血管，套扎环对血管易形成切割等副作用，导致致死性出血；组织胶在胃曲张静脉的治疗中较硬化剂及套扎有一定优势。LDRf分类方法区别于其他方法的主要特点是对治疗方法与时机的强烈建议作用。

Sarin分型［38］是目前应用最广泛的胃静脉曲张分型，根据曲张静脉的位置及与食管静脉曲张的关系分为以下4种：胃食管静脉曲张1型（GOV1），表现为食管静脉曲张的延续，沿胃小弯侧在食管胃交界处下方延伸2～5 cm，是临床最常见的胃静脉曲张类型；胃食管静脉曲张2型（GOV2），静脉曲张从胃食管交界处延伸到胃底，曲张血管较长且迂曲；孤立型胃静脉曲张1型（IGV1），无食管静脉曲张，曲张静脉分布在胃底部，贲门下几厘米内；孤立型胃静脉曲张2型（IGV2）：曲张静脉分布在胃窦或幽门。Sarin分型中的血管引流途径如下：GOV1型通过食管和食管旁静脉引流，最终汇入上腔静脉；IGV1型通过左膈下静脉引流，多形成胃肾分流，汇入下腔静脉；GOV2型通过食管和膈下静脉双向引流。Sarin分型结合内镜及胃静脉曲张的流入、流出血管途径，对于胃静脉曲张内镜下治疗有重要的指导意义。

Kiyosue分类［39］的依据是胃静脉曲张的血流动力学，根据胃曲张静脉的流入血管分为3类：type1胃静脉曲张由一条门静脉分支血管供应，供支血管多是胃左静脉或胃后静脉；type2胃静脉曲张由多条门静脉分支血管供应，供支血管多为胃左静脉联合胃后静脉；type3胃静脉曲张由一条或多条门静脉分支血管供应，有分流道形成，同时还有其他门静脉分支血管直接与下腔静脉系的分支血管沟通，不参与曲张静脉形成。根据胃静脉曲张的流出血管分为4类：type A曲张静脉的流出血管经膈下静脉与下腔静脉形成一个分流道，多为胃肾分流，少部分是胃腔分流；type B曲张静脉的流出血管与下腔静脉形成一个分流道，同时有一条或多条其他侧支形成（无分流道形成）汇入右心房或下腔静脉，引流静脉包括心膈静脉、肋间静脉、椎周静脉、升腰静脉，很少有奇静脉；type C曲张静脉的流出血管与下腔静脉形成多个分流道，胃肾分流和胃腔分流；type D曲张静脉的引流血管通过侧支途径进入下腔静脉，而无分流道形成。Kiyosue分类从解剖学方面提出了胃曲张静脉的供应血管及流出途径，对胃曲张静脉的内镜治疗、介入治疗（经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术）等有一定的指导价值。

3.2.3 胃静脉曲张处理原则 肝硬化患者中胃静脉曲张发生率为30%～80%，在失代偿期肝硬化患者中胃静脉曲张发病率可能更高。在胃静脉曲张类型中，GOV1型最多见，约70%以上；出血率最高的是IGV1型，其次为GOV2型［40］。胃静脉曲张破裂出血风险高，病死率较高，6周病死率及再出血率均较高，可达50%以上［20，41-42］。临床上关于胃静脉曲张的治疗方案尚无统一标准，每个地区、每家医院根据实际医疗水平及可用的医疗资源选择治疗方法。胃静脉曲张尤其是IGV1型、GOV2型，曲张静脉直径较大，合并胃肾分流道形成，内镜下组织胶注射治疗或金属钛夹辅助精准治疗等有一定的异位栓塞风险［1，43］。

胃静脉曲张的一级预防，指南推荐参考食管静脉曲张，即NSBB药物或内镜治疗，内镜治疗包括硬化剂、组织胶注射及套扎治疗，其中硬化剂、套扎治疗胃静脉曲张短期内再出血风险及致死性出血风险较高，目前胃静脉曲张的内镜治疗以组织胶注射为主。

急性胃静脉曲张破裂出血时，药物治疗主要是血管活性药物和抗生素的预防性应用，必要时输血治疗，以保证血红蛋白水平（70～80 g/L），在血流动力学复苏稳定的情况下尽早（12 h）行内镜检查及治疗［44］。孤立型胃静脉曲张及GOV2型静脉曲张以内镜下组织胶注射治疗为主，部分特殊病例可考虑TIPS，GOV1型曲张静脉以内镜下套扎及组织胶注射为主。Baveno共识［29-30］推荐，符合以下任何一个标准：Child-Pugh C级（＜14分）或Child-Pugh B级（＞7分），初始内镜检查时伴活动性出血或出血时HVPG＞20 mmHg，可在72 h内（理想情况下＜24 h）使用PTFE覆盖支架行优先TIPS治疗。若救治医院无条件行TIPS治疗，可在药物治疗的同时给予三腔二囊管压迫止血作为桥梁，尽快转诊至有条件的上级医院救治。在有条件的医疗机构，对于GOV2、IGV1型胃静脉曲张和异位静脉曲张的患者，BRTO可以考虑作为内镜治疗或TIPS的替代方案［45］。

胃静脉曲张二级预防的一线治疗是传统的NSBB或卡维地洛联合内镜下套扎，对于不耐受上述方案的患者可考虑行TIPS。

4 小结

肝硬化门静脉高压患者反复发生静脉曲张破裂出血、自发性腹膜炎、腹水、肝性脑病、肝功能异常等，生活质量差，生存期短。目前对于肝硬化门静脉高压的治疗，主要是病因治疗及门静脉高压并发症的治疗，如食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等。作为门静脉高压并发症的食管胃静脉曲张，尤其是胃静脉曲张，其破裂出血后病死率高，治疗风险高，临床上应在充分掌握胃静脉曲张的形成过程及其解剖结构后给予精准的内镜、介入等分流、断流治疗，以达到消灭曲张静脉、降低门静脉压力的目的。病因治疗可以在一定程度上延缓肝硬化进展，改善门静脉高压，但仍有部分已去除病因的肝硬化患者依然进展至肝硬化晚期，门静脉压力持续升高，并发症反复发生。对于肝硬化门静脉高压病理生理机制、门静脉侧支产生机制的重新认识及进一步研究，有益于在预防门静脉高压产生、更有效降低门静脉压力等方面调整治疗方案。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：周丽丽负责课题设计，查阅文献，撰写论文；张春清负责指导文章撰写及修改、校阅论文。