胰岛素样生长因子Ⅱ及胰岛素样生长因子结合蛋白-6血清水平与类风湿关节炎疾病活动度的关系研究

丁娟,莫基浩

(河南省洛阳正骨医院/河南省骨科医院,河南 洛阳 471002)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫疾病,可导致关节畸形和功能丧失[1-3]。临床治疗的主要目标是防止关节破坏,保护关节功能,最大限度地提高患者的生活质量[4]。因此,及时、准确地评估病情,对于RA的治疗具有重要价值。目前临床用于评估RA病情的实验室指标,如类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、C反应蛋白和血沉等指标的灵敏度和特异度均较低[5]。胰岛素样生长因子Ⅱ(insulin-like growth factorⅡ,IGF-Ⅱ)和胰岛素样生长因子结合蛋白-6(insulin-like growth factor binding protein-6,IGFBP-6)作为细胞增殖必需的调控因子,可有效调控细胞生长因子活性,对反映关节细胞活性具有重要参考价值,既往多用于恶性肿瘤的病情观察和预后判断,但关于其表达水平与RA疾病活动度的关系目前尚无定论[6-9]。为此,本研究探讨了IGF-Ⅱ和IGFBP-6血清水平与RA疾病活动度的关系,以期为临床诊疗该病提供新的思路。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2019年2月至2020年12月在河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)住院治疗的RA患者为研究对象。试验方案经河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)伦理委员会审查通过,伦理批件号:2023-LW-HG-0001-01。

1.2 纳入标准①诊断为RA;②年龄≥18岁;③病例资料中包括IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平及28个关节疾病活动性评分(disease activity score in 28 joints,DAS28)。

1.3 排除标准①病例资料不完整者;②病例资料中存在明显错误者。

2 方 法

2.1 数据收集从病历系统中提取数据,包括性别、年龄、体质量指数、病程、IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平、DAS28。IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平、DAS28均选择入院后24 h测定的结果。根据DAS28将患者分为高度活动组(DAS28>5.1分)、中度活动组(3.2分

2.2 数据统计采用SPSS19.0软件进行数据统计分析。3组患者性别的比较采用χ2检验,年龄、体质量指数、病程、IGF-Ⅱ血清水平及IGFBP-6血清水平的组间比较均采用单因素方差分析,IGF-Ⅱ血清水平及IGFBP-6血清水平的组间两两比较均采用LSD-t检验。采用Spearman相关分析评价RA疾病活动度与IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平的相关性。以IGF-Ⅱ血清水平和IGFBP-6血清水平为自变量,以是否为高度活动为因变量(否=0,是=1)进行Logistic多因素回归分析。检验水准α=0.05。

3 结 果

3.1 一般情况共纳入158例RA患者,轻度活动组38例、中度活动组59例、高度活动组61例。3组患者的基线资料比较,差异无统计学意义,有可比性(表1)。

表1 3组类风湿关节炎患者的基线资料

3.2 数据分析结果轻度活动组和中度活动组的IGF-Ⅱ血清水平均低于高度活动组(P=0.003,P=0.000)、IGFBP-6血清水平均高于高度活动组(P=0.042,P=0.000);轻度活动组的IGF-Ⅱ血清水平低于中度活动组(P=0.003),IGFBP-6血清水平高于中度活动组(P=0.042)。见表2。Spearman相关分析结果显示,IGF-Ⅱ血清水平与RA疾病活动度呈正相关(rs=0.720,P=0.000),IGFBP-6血清水平与RA疾病活动度呈负相关(rs=-0.671,P=0.001)。Logistic多因素回归分析结果显示,IGF-Ⅱ血清水平是RA疾病高度活动的危险因素,IGFBP-6血清水平是RA疾病高度活动的保护因素(表3)。

表2 3组类风湿关节炎患者的IGF-Ⅱ和IGFBP-6血清水平

表3 IGF-Ⅱ和IGFBP-6血清水平与类风湿关节炎疾病高度活动关系的Logistic多因素回归分析

4 讨 论

RA作为常见的关节炎症,病情迁延难愈,可严重影响患者的生活质量[10-11]。既往相关研究显示,RA的病理改变多因机体炎症因子、免疫细胞及自身抗体共同作用所致,大部分患者通过非甾体抗炎药、缓解病情抗风湿药、生物制剂治疗后症状可有效缓解,但仍有部分患者无法达到理想的治疗效果[12-13]。Chen等[14]提出,RA患者由于存在过度滑膜增生,可诱导相关血管代偿性新生,致使趋化因子表达量增加,继而诱导炎症因子及免疫细胞向受累关节迁移,从而诱发或加重关节炎症。Cici等[15]发现,新生血管及过度增生的滑膜细胞等可诱发血管翳形成,且表现为“类肿瘤样”性质,持续侵袭软骨及周围组织,导致关节出现畸形等不可逆性病变。因此,寻找相关反映机体生长因子表达的血液学指标,并探析其与病情活动度的关系,有利于指导临床拟定针对性的治疗方案。

IGF-Ⅱ作为目前临床中已知的最为复杂的生长调控因子,可通过促进细胞的有丝分裂过程诱导细胞增殖、分化及生长[16-17]。IGFBP-6是分泌性糖蛋白的一种,由肝脏星形胶质细胞合成并广泛分布于机体体液及组织中,一方面可通过IGF依赖途径和细胞表面受体竞争性结合IGF-Ⅱ,从而阻碍IGF-Ⅱ介导细胞增殖、分化,抑制新生血管生成,从而减少血管翳形成,缓解RA症状[18-19]。此外,有研究提出,IGFBP-6具有的IGF非依赖途径作用,可通过结合细胞质内的非IGF配体并激活细胞质-细胞核的移位等调节细胞增殖、分化过程[9,20-21]。本研究中高度活动组患者IGF-Ⅱ血清水平高于中度及轻度活动组,IGFBP-6血清水平低于中度及轻度活动组;轻度活动组的IGF-Ⅱ血清水平低于中度活动组,IGFBP-6血清水平高于中度活动组。这提示随着RA患者病情活动度增高,外周血IGF-Ⅱ表达水平逐渐升高,IGFBP-6表达水平逐渐降低。Spearman相关性分析进一步证实,IGF-Ⅱ血清水平与RA疾病活动度呈正相关,IGFBP-6血清水平与RA疾病活动度呈负相关。Logistic多因素回归分析结果同样也证实了这一点。其原因可能为:IGF-Ⅱ可通过诱导细胞增殖促进代偿性新生血管生成,为炎症细胞提供高氧、高能量环境,加重关节炎症;此外,滑膜细胞过度增殖产生的趋化因子促进炎症因子及免疫细胞向软骨组织迁移,同样加重了关节炎症;IGFBP-6对IGF-Ⅱ的抑制作用及通过IGF非依赖途径调控细胞的作用,共同抑制代偿性新生血管生成及炎症细胞等向软骨区迁移,从而对控制RA患者关节炎症表现出积极作用。

本研究的结果提示,IGF-Ⅱ血清水平与RA疾病活动度呈正相关,IGFBP-6血清水平与RA疾病活动度呈负相关,二者可在一定程度上反映RA疾病活动度。由于本研究为回顾性研究,而且样本量较小,同时也未完全排除其他因素对结果的影响,所得结论还有待进一步的研究证实。