基于Markov 模型的肺结节低剂量螺旋CT筛查卫生经济学评价

刘乃嘉，王长胜，申依然，杜玉萍，王崇霖，苏强，孙丽翠

1 中国疾病预防控制中心营养与健康所，北京 100050；2 首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心；3 西安交通大学生命科学与技术学院

国家癌症中心的统计数据显示，2022 年我国新发癌症约482 万例、死亡约321 万例，在男性中肺癌的发病率和死亡率均居首位，在女性中肺癌的发病率居第2 位、死亡率居首位［1］。肺癌是我国的首要癌症负担［2］。据中国疾病预防控制中心估算，肺癌患者家庭每年因诊治、护理产生的直接和间接经济负担高达310 亿元。在我国，大多数肺癌患者就诊时已属晚期，5 年生存率仅5.3%［3］。而早发现、早治疗是延长肺癌患者生存时间的关键。成本效用分析是卫生经济学评价的主要方法之一。Markov模型被广泛用于肿瘤筛查的成本效用分析，其结构是基于肿瘤自然病史的统计模型，通过模拟一段时间内不同健康状态之间的转换来预测肿瘤的发展过程［4］。早期肺癌患者多表现为直径≤3 cm 的肺结节。低剂量螺旋CT（LDCT）是国内外早期肺癌筛查的重要手段［5］。但目前国内鲜有肺结节LDCT筛查卫生经济学评价的研究报道。本研究基于Markov 模型评价了肺结节LDCT 筛查的卫生经济学。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以2021 年1 月—2023 年5 月在首都医科大学附属北京友谊医院接受LDCT 筛查时发现有肺结节的患者为研究对象。所有研究对象为初次发现肺结节（结节最大直径≤3 cm），经组织病理检查明确结节性质，肺结节LDCT 筛查随访至少2 次，并排除转移性肺结节。共纳入肺结节患者533 例，其中恶性结节83例、良性结节450例。

1.2 研究方法

1.2.1 筛查策略 本研究假设以我国10万名55岁及以上人群为肺结节筛查对象，模型起始年龄设定为55岁、终止年龄设定为74岁，循环周期为1年，共模拟20 个周期。肺结节筛查策略分为两类：①LDCT 筛查：在Markov 模型每个循环内对全部10万人进行LDCT 筛查，监测肺结节状态；②不筛查（自然发展）：不对人群进行任何医学干预。

1.2.2 肺结节Markov 状态及其模型 根据结节类型将肺结节的自然发展史分为五种状态：无结节、低危肺结节、中危肺结节、高危肺结节、肺癌［6-7］，如图1。依据结节最大直径划分为低、中、高危肺结节：①低危肺结节：结节最大直径＜5 mm；②中危肺结节：结节最大直径5～＜15 mm；③高危肺结节：结节最大直径≥15 mm。

图1 肺结节自然史模型

本研究利用TreeAge Pro 2011 软件构建Markov模型。决策分支为LDCT 筛查与不筛查两种策略，每种策略包括无结节、低危肺结节、中危肺结节、高危肺结节、肺癌五种Markov状态。每种Markov状态在进入下一个循环时可能发生以下事件：稳定在原状态、缓解、进展或癌变。

本研究设定：①循环终点为终止年龄，肺癌为吸收态，患者一旦发展为肺癌状态则改变状态为循环终点且不向其他状态转移；②假设肺结节不能完全吸收，即肺结节不能从低、中、高危状态转移至无结节状态；③当年筛查出的肺癌患者全部接受手术治疗。

1.2.3 Markov模型参数

1.2.3.1 转移概率 本研究将肺结节的自然史划分为五种状态，研究对象可能处于五种状态中的任意一种（去除肺癌状态）。在每个循环周期内，研究对象可从各个状态向其他状态转移，也可在原状态停留。每种状态之间相互转换的可能性用概率来描述，即转移概率。本研究使用R 语言中的MSM 扩展包构建多状态马尔可夫模型［8］，基于研究对象的临床资料获得肺结节各状态间的转移概率矩阵，见表1。查阅相关文献获得低、中、高危肺结节及肺癌的发病率分别为1.20‰、1.95‰、1.85‰、0.35‰［2，9］。

表1 肺结节各状态间的转移概率矩阵

1.2.3.2 成本 本研究成本主要包括筛查成本和治疗成本。筛查成本为每人次LDCT 检查所需费用。治疗成本仅分析直接医疗成本，即确诊肺癌后经临床路径治疗所产生的全部医疗费用。成本来源于2019 年—2022 年首都医科大学附属北京友谊医院收治的肺癌患者费用数据，LDCT 检查成本为660.50 元/例，经LDCT 筛查发现的早期肺癌治疗成本为56 566.98 元/例，未经LDCT 筛查确诊的肺癌治疗成本为62 035.06 元/例。由于LDCT 筛查的长期性，本研究根据3%贴现率［10］对成本以及健康效用值进行贴现，以消除时间因素对货币的影响。

1.2.3.3 健康效用值 在卫生经济学评价中，健康效用值为0～1，通常将完全健康的效用值设定为1，死亡的效用值设定为0。健康效用值越大，生活质量越好。本研究参考NAFEES 等［11］研究设定了肺结节患者不同状态的健康效用值。无结节状态、低危肺结节状态、中危肺结节状态、高危肺结节状态、LDCT 筛查发现的早期肺癌状态以及疾病自然发展的肺癌状态健康效用值分别为1、0.691 8、0.672 5、0.653 2、0.473 4、0.293 6。

1.2.4 卫生经济学分析 在成本效用分析中，为了度量效用，经济学家引入质量调整生命年（QALY）作为效用指标，其计算公式：QALY=，其中n为时间阶段数、Uj为在j时间段的健康效用值、tj为时间区间的长度。

成本效用比（CUR）表示单位效用的成本。当效用指标为QALY，则表示每挽救一个QALY所需花费的成本，其计算公式：CUR=C/U，其中C 为某方案的人均成本、U为某方案的人均QALY。

增量成本效用比（ICUR）是卫生经济学评价中两种不同方案的成本差值与健康产出差值的比值，其计算公式：ICUR=（C1-C2）/（U1-U2），其中C1 为方案1 的总成本、C2 为方案2 的总成本、U1 为方案1的效用值、U2为方案2的效用值。

参考WHO卫生经济学评价标准［12］，当ICUR＜人均GDP 时为非常经济有效；人均GDP＜ICUR＜3 倍人均GDP时为经济有效；ICUR＞3倍人均GDP时为非经济有效。评价某种方法是否为优势策略，可将支付意愿评价阈值设定为3 倍人均GDP。若某种决策的ICUR小于该阈值，则为优势策略，并从成本、健康效用值等方面进行敏感性分析，将成本和健康效用值参数变动范围设定为 ± 10%，贴现率取值范围设定为0～5%，以3 倍GDP 作为期望值，分析结果用旋风图表示，评价模型的稳定性及相关参数对结果的影响。

2 结果

2.1 基于Markov 模型的肺结节筛查成本效用分析结果 从55～74 岁，该模型经20 次循环后，全部10万人LDCT 筛查的总成本为3 543 088 618 元，不筛查的总成本为2 758 957 967 元，LDCT 筛查策略相较于不筛查策略的总成本增加了784 130 651 元。采用LDCT筛查策略获得的总效用值为1 932 221个QALY，每挽救一个QALY 需花费1 833.69 元；不筛查策略获得的总效用值为1 924 225 个QALY，每挽救一个QALY 需花费1 433.80 元。采用LDCT 筛查策略获得的总效用值比不筛查策略获得的总效用值高7 996个QALY。

2.2 基于Markov 模型的肺结节筛查增量成本效用分析结果 以不筛查策略为标准组，LDCT 筛查策略总的增量成本为784 130 651 元，额外获得7 996个QALY，ICUR 约为98 059.77 CNY/QALY，即每获得一个QALY需多花费98 059.77元。

国家统计局数据显示，2022 年我国人均GDP 约为85 698 元。采用WHO 卫生经济学评价标准，计算得出3 倍人均GDP 为257 094 元，LDCT 筛查策略的ICUR 大于1 倍人均GDP，但小于3 倍人均GDP，为优势策略。

2.3 Markov 模型的敏感性分析结果 对该模型进行敏感性分析，取对两种策略影响排在前5 位的变量绘制旋风图，如图2。结果显示，各变量在其敏感性分析的范围内无论如何变化，都不会对ICUR产生较大影响，表明该模型具有较好的稳定性。

图2 LDCT筛查策略与不筛查策略的敏感性分析结果

3 讨论

在我国肺癌的发病率和死亡率均居癌症首位，不仅严重危害人民的身心健康，还给社会和家庭带来了沉重的经济负担。肺癌的早期表现为肺结节，一般是最大直径≤3 cm的类圆形或不规则形结节，影像学表现为高密度阴影，可单发亦可多发，边界清晰或不清晰。随着医学影像技术不断发展，越来越多的肺结节在体检中被发现。国内外指南对肺结节危险度的划分各有不同，但基本上依据肺结节直径和密度划分为高危、中危、低危。对于体检发现的肺结节患者，应对其危险度进行分级管理，以便及早发现和治疗恶性结节（即早期肺癌），从而延长患者生存时间，提高其生活质量，还能降低社会和家庭的经济负担。

近年研究发现，国内肺结节的检出率显著提高，其中一个重要原因是胸部CT 扫描的普及。LDCT 筛查是主动发现早期肺癌最有效的手段，相较于传统胸片筛查，其敏感性明显提高，并且辐射量较低。肺结节发病率升高与年龄增长、长期吸烟关系密切。美国国家肺癌筛查试验是目前能够证实LDCT 筛查肺癌有效的较大规模试验，其高危人群的年龄定义为55～74 岁，同时考虑吸烟史［13］。目前，国内外研究多是对肺癌筛查项目的经济学评价。部分应用Markov 模型研究显示，在肺癌高危人群中开展每年一次的LDCT 筛查经济有效。罗杨等［14］研究发现，≥55 岁人群的肺结节阳性率和肺癌检出率明显高于＜55 岁人群。因此，在≥55 岁人群中开展早期肺癌筛查是防治肺癌的一种有效策略［15-17］。但目前国内鲜有肺结节LDCT 筛查卫生经济学评价的研究报道。

Markov 模型最早用于研究慢性疾病的发展过程，后来逐渐应用于卫生经济领域。本研究构建了肺结节LDCT筛查的Markov模型，根据肺结节发展的自然史划分为无结节、低危肺结节、中危肺结节、高危肺结节以及肺癌五种状态，并设定这五种状态间可能的转换，模拟肺结节的发展过程，结合筛查成本、治疗成本以及QALY，评价我国10万名55岁及以上人群分别在肺结节LDCT 筛查与不筛查两种策略下的卫生经济学。该模型经20次循环后，成本效用分析结果显示，LDCT筛查策略的总成本及获得的总QALY均高于不筛查策略。ICUR是对卫生干预方案进行经济学评价最常用的分析指标，包含了对更优健康产出的追求和对健康支付意愿的考虑。ICUR越小，表明该策略每增加1个QALY所需投入的成本越少，越经济合理。参考WHO 标准，将不筛查策略作为标准组，LDCT 筛查策略的ICUR 大于1 倍人均GDP 但小于3 倍人均GDP，小于ICUR 的阈值，说明LDCT筛查所需投入的成本在可接受范围内，为优势策略，进一步证实肺结节LDCT筛查策略经济有效。

但本研究也存在一定局限性，如目前我国尚无大规模临床肺结节LDCT 筛查的报道，模型中的数据来源于我国北方地区，而且有部分参数只能从国外临床研究中获得；本研究收集的治疗费用多来自于早期肺癌患者，而中晚期肺癌患者在反复治疗中会产生大量费用，这可能会低估肺结节LDCT 筛查的效用。因此，在后续研究中，我们会继续扩大肺结节的样本量，增加对各年龄段的效用分析，以期获得更科学、更精准的研究结论。

综上所述，在我国55 岁及以上人群中开展每年一次肺结节LDCT 筛查的ICUR 小于3 倍人均GDP，具有一定的经济学效用，该筛查策略有利于肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”。