临床药师参与头孢哌酮舒巴坦钠致凝血功能异常的治疗分析*

张 淼，钟 晗

1.郑州大学附属儿童医院药学部，河南 郑州 450018；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 200127

头孢哌酮舒巴坦钠是一种广谱β-内酰胺类抗菌药物复方制剂，其中头孢哌酮是三代头孢菌素，对β-内酰胺酶稳定性较差，同舒巴坦联合使用后对酶稳定性和抗菌作用都明显增强。不良反应主要有腹泻、转氨酶增高、低钠血症、过敏性血管炎等［1-2］，多数不良反应较轻，但是也可引起严重的血液系统毒性，如凝血功能障碍、血小板减少等［3-4］。现就1 例应用头孢哌酮舒巴坦钠引发凝血功能异常的患者病例和治疗方法进行分析，从而为临床安全用药提供参考。

1 临床资料

患者，男，74 岁，BMI 21.0 kg/m2，既往有强直性脊柱炎手术史，有高血压、糖尿病等慢性病史。患者于入院前2 月余起无明显诱因的中上腹痛，阵发性发作，进食后加重。2 月25 日来上海交通大学医学院附属仁济医院就诊，查体：体温37℃，脉搏64次/分，呼吸16次/分，血压126/53 mmHg；血常规：白细胞计数（WBC）9.11×109/L，中性粒细胞（NEU）百分比76.7%，NEU 6.99×109/L，血小板计数（PLT）322×109/L；出凝血检测：凝血酶原时间（PT） 11.50 s，活化部分凝血激酶时间（APTT）27.80 s，国际标准化比值（INR）1.03；胃十二指肠镜检查：贲门—胃底见一大小约2.5×2.5 cm 新生物向腔内突出，表面菜花状改变，有溃疡形成；胃窦黏膜粗糙充血，血管显露，散在点状糜烂。腹部CT 显示：胃底部占位性病变伴邻近小弯侧数枚小淋巴结，恶性病变可能。结合病理实验，诊断为胃恶性肿瘤。

3 月5 日患者行全胃切除术+食管空肠吻合术，术后入SICU 监护。3 月6 日血常规：WBC 17.34×109/L，NEU%92.6%，NEU 16.06×109/L，PLT 210×109/L；静脉血气：pH 7.361，氧分压66.7 mmHg，二氧化碳分压44.4 mmHg，氧饱和度89.2%，K+3.2 mmol/L，Na+146 mmol/L。先后给予头孢替安1 g q12 h ivgtt 和亚胺培南西司他丁0.5 g q8h ivgtt 抗感染，疗效不佳。3 月11 日胸片显示，两肺纹理增多，两肺少许絮状模糊影，左肺胸腔积液，较3 月9 日渗出及积液有所进展。结合临床症状，医师考虑为院内肺部感染，抗生素调整为头孢哌酮舒巴坦3 g q8 h ivgtt+左氧氟沙星注射液0.5 g qd ivgtt。3 月13 日痰培养提示肺炎克雷伯菌（药敏结果显示，对头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星敏感）和铜绿假单胞菌（耐药类型：CRPA，药敏对头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星敏感，亚胺培南中介）生长。3月17日患者PT达到峰值22.80 s，临床药师考虑为头孢哌酮舒巴坦导致，遂建议停用，临床医师采纳。治疗方案遂调整为哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g q8h ivgtt 抗感染，双歧杆菌活菌片1.5 g tid po 补充肠道菌群，治疗过程中密切监测患者的凝血功能。治疗方案调整后患者凝血功能逐渐恢复正常，3月26日PT下降至14.40 s，APTT下降至34.40 s，见图1。

图1 患者入院后PT和APTT的变化

2 讨论

2.1 凝血功能异常诊断和影响因素

凝血功能异常是各种原因引起的血液凝固障碍，从而引起出血的异常表现。参照《诊断学》（第8 版）诊断标准［5］，凝血功能指标中PT 值的正常范围是8.8～13.8 s，APTT 值的正常范围是28～42 s。当PT 值较正常上限延长3s以上或APTT值较正常延长10s以上，即可诊断为凝血功能异常。患者入院时PT 和APTT 均正常，在应用头孢哌酮舒巴坦期间，3 月17 日患者PT 达22.80 s，APTT 因不凝而无法检测，故患者符合凝血功能异常的诊断。导致凝血功能异常的因素较多，常见如遗传、凝血因子缺乏、血小板异常、体温过低、创伤后大出血、大量输血、药物等。在药物因素方面，甲氨蝶呤、地西泮、阿司匹林、双香豆素，及部分抗菌药等均可引起凝血功能异常。

2.2 头孢哌酮舒巴坦与凝血功能异常的关联性评价

药物不良反应（ADR）和药物的关联性可通过诺氏评估量表［6-7］进行评价，诺氏评估量表最初由加拿大药学家首先提出，后经改进和完善而广泛应用。根据诺氏量表的评价结果，可将这种因果关系明确划分为“肯定”“很可能”“可能”“可疑”等四个类别。总分值≥9 分，表明该药与ADR因果关系为肯定的，即具有客观依据及定量检测数据证实；总分值5～8分为很可能相关，具有客观依据或定量检测结果支持；总分值1～4分为可能相关，属于既不能够被充分证实，又不能被完全否定；总分值为0 时，表明该事件是可疑的，属于偶然或基本无关，见表1。

表1 诺氏药物不良反应评估量表

该患者既往凝血功能正常，无凝血异常家族史，故排除遗传因素影响。患者住院期间查凝血因子缺乏和血小板水平均正常，故排除自身凝血功能疾病因素。此外，患者住院期间未发生创伤和输血，体温未出现异常，故排除外在物理因素。患者术后给予那曲肝素钙预防血栓的生成，出现不良反应后于3 月17 日停用，3 月19 日恢复使用，患者凝血功能未再次出现异常，故排除抗凝药对凝血功能的影响。本案例中患者在使用头孢哌酮舒巴坦5 d 后PT 和APTT 均升高，有文献报道该类型的不良反应通常在用药5～14 d 后出现，发生凝血障碍后及时更换抗生素，患者凝血功能恢复正常。根据诺氏评估量表评分为6 分，故临床药师认为凝血功能异常与头孢哌酮舒巴坦的关联性评价为“很可能”。

2.3 头孢哌酮舒巴坦引起凝血异常的机制

头孢哌酮舒巴坦引起凝血异常的机理并不明确，有文献报道称头孢哌酮抑制了肠道菌群，肠道中Vit K 的合成减少，Vit K 依赖性凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成功能异常，导致低凝血酶原血症或出血倾向［8］。头孢哌酮舒巴坦引起凝血异常，也可能与其结构含有N-甲基四氮唑（NMTT）侧链相关。Wong 等［9］认为，NMTT 结构与Vit K 竞争性结合γ-谷氨酰羧肽酶，导致依赖Vit K 的凝血因子生成受阻。Mc Closkey 等［10］报道了头孢哌酮比不含NMTT 侧链的头孢菌素发生凝血异常的概率大十几倍。此外，患者存在高龄、肾功能不全、无法进食、使用抗凝药物等状况，均是头孢哌酮舒巴坦致凝血功能异常的高危因素［11-12］。

2.4 患者治疗过程和用药监护

患者出现凝血功能异常后，临床药师建议停用头孢哌酮舒巴坦，建议换用不含NMTT 侧链的抗生素。根据患者药敏状况，改用哌拉西林他唑巴坦钠抗感染，同时注意监测患者凝血功能状况。3 月16 日患者肌酐值117μmol/L，计算得肌酐清除率（Ccr）为42 mL/min，参考《国家抗微生物治疗指南》哌拉西林钠他唑巴坦用量为4.5 g q8 h。

对于头孢哌酮舒巴坦引起的出血或凝血异常的患者，通常采用Vit K 治疗［13］。但是本患者有冠状动脉旁路移植手术史、长期卧床、近期大手术、目前在使用低分子肝素抗凝等因素，是否给予Vit K 预防患者低凝血酶原血症，也是临床药师比较关注的问题。Strom 等［8］报道一项纳入374例患者的回顾性队列研究，结论显示Vit K预防头孢哌酮引起的PT 延长或出血与对照组相比是无明显差异的。另外Rockoff 等［14］报道的一项回顾分析研究，结论显示对于没有明确出血风险的患者，常规使用Vit K 预防头孢哌酮围手术期出血是不必要的。

双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌可合成多种机体所需的VitB、VitK、氨基酸、烟酸等物质，参与人体的凝血、免疫等功能。高危老龄患者在使用头孢哌酮舒巴坦治疗期间，可使用微生态制剂预防肠道菌群失调和出血状况［4］。因此给患者选用双歧杆菌四联活菌片，促进恢复肠道维生素K的生成。停用头孢哌酮舒巴坦后，凝血功能恢复正常。

哌拉西林钠他唑巴坦主要通过肾脏排泄，使用期间需要注意监测患者的肾功能状况，患者如出现肌酐清除率小于40 mL/min 时，需及时调整给药剂量。此外少数患者使用该药过程中可出现白细胞和中性粒细胞减少，尤其是长期大剂量使用时，因此用药期间定期检查患者造血功能。哌拉西林钠他唑巴坦为广谱抗菌药，长期使用时可引起肠道菌群失调，发生二重感染［15］，故用药期间临床药师注意监测患者的感染指标变化，待患者病情好转后，需及时降阶梯或给予停药。

3 小结

近年来关于头孢哌酮舒巴坦钠引起血液功能异常的不良反应报道较多，尤其是60 岁以上老年、肝肾功能不全、营养较差、使用抗凝药物的患者，使用头孢哌酮舒巴坦时医护人员应密切关注其凝血指标变化。如出现凝血功能异常，应及时停药并邀请血液科医师和临床药师参与会诊。临床药师应根据患者的用药状况进行分析，及时排除相关疾病和其他药物因素。对于本患者，临床药师建议停用头孢哌酮舒巴坦钠，抗感染调整为出血风险小的哌拉西林他唑巴坦，并加强患者凝血功能的监测。此外，及时补充维生素K 和双歧杆菌等益生菌制剂，以恢复体内维生素K 的合成。