与帕博利珠单抗治疗相关的心肌炎及心电图改变一例

王文

帕博利珠单抗常作为免疫治疗药物用于肺癌的治疗,而这类药物导致的心脏毒性是最为严重的不良反应之一[1],笔者报道与帕博利珠单抗治疗相关的心肌炎及心电图改变一例。

患者女性,26岁,因外院确诊肺癌收住入院,既往无心脏病、自身免疫性疾病史,行心电图(图1)及心脏超声检查均未见明显异常。随后行注射紫杉醇(白蛋白结合型)＋顺铂化疗,并结合帕博利珠单抗治疗,患者病情稳定随即出院。1个月后复查及再次治疗入院,行紫杉醇＋卡铂,并结合帕博利珠单抗治疗,同日生化见表1。有关酶指标异常。给予多烯磷脂酰胆碱酯注射液及双环醇片护肝治疗。入院第3天心电图示窦性心动过速(心室率:104次/分),生化检查有关酶指标异常加剧,见表1。患者夜间23时左右出现胸闷、憋气,床旁心电图:窦性心动过速(心室率:105次/分),V2～V3导联异常q波,且ST 较前抬高,右束支阻滞(图2)。入院第4天心内科会诊提示:患者血清心肌酶增高不符合心肌梗死变化趋势,考虑与肿瘤治疗药物所致的心肌损害有关,给予营养心肌代谢,辅酶Q10 10 mg,3次/日,盐酸曲美他嗪片20 mg,3次/日治疗。入院后第5天复查心电图:V2～V4导联ST 抬高0.10～0.30 m V,V4～V6导联q波均较前增深;生化检查见表1。患者心肌酶目前虽然升高,心电图有动态变化,但是脑利钠肽前体升高不明显,且无胸痛症状,仍考虑肿瘤药物治疗引起心肌损伤,继续给予营养心肌治疗,同时给予口服富马酸比索洛尔片2.5 mg,1次/日控制心室率,视血压及心率可加量至5 mg,1次/日,稳心颗粒5 g,3次/日。入院后第7天心电图:V2～V4导联ST 抬高0.10～0.50 m V,频发室性早搏(图3),心脏超声:心脏功能及结构未见明显异常。于当日给予他克莫司免疫抑制剂和激素冲击治疗,甲泼尼龙240 mg,2次/日,丙种球蛋白20 g,1次/日,他克莫司1 mg,2 次/日,英夫利昔单抗200 mg。入院后第11天生化检查见表1,患者心肌酶谱总体呈下降趋势。入院后第12天复查心电图:V2～V4导联ST 明显回落,较正常水平仅抬高0.05～0.15 m V,胸前导联异常q波变浅,QRS波时限变小。患者心电图符合心肌炎表现。调整甲泼尼龙120 mg/日,加用左卡尼丁、磷酸激酶钠保护心肌。入院后第20天行第二次英夫利昔单抗治疗(剂量100 mg)过程顺利,次日生化检查见表1。治疗后第2 天复查心电图,患者心电图基本趋于正常,仅V3导联有细微碎裂波,入院后第26天患者激素减量至40 mg/日,病情稳定,心肌酶谱与呼吸功能已经趋于良好恢复,个别升高的指标考虑与激素减量有关。入院后第27天,激素已减量至20 mg/日,予紫杉醇380 mg d1＋卡铂0.3 gd1化疗,辅助抑酸、止吐、护肝及保护心肌、免疫调节剂及营养神经治疗。次日复查心电图,结果已接近于化疗前正常水平(图4)。出院前(住院第41天)复查生化指标除CK-MB和BNP外,其余均达正常水平。患者行第二周期化疗后,各项指标稳定,症状无反复及加重,病情稳定予以出院。

图1 首次入院心电图

图4 出院前心电图

讨论 帕博利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体,能够增强抗肿瘤免疫活性,其作用机制为PD-1抑制剂药物与免疫细胞膜表面的PD-1结合,阻断PD-1/PD-L1相互作用,同时保留宿主T 细胞的抗肿瘤功能,使得T 淋巴细胞对肿瘤细胞进行攻击,从而达到抗肿瘤的目的。文献报道帕博利珠单抗引起的心肌炎发生率为0.06%～2.40%,且易发生于老年患者,该药物引发免疫相关性心肌炎的具体机制尚不完全明确,可能与免疫激活和自身抗体的产生有关,在使用免疫检查点抑制剂后,激活的T 淋巴细胞除了识别肿瘤抗原外,还可与心脏等非靶器官的免疫检查点结合,促进非靶器官产生自身抗体,引起心肌炎症细胞浸润和心肌纤维化,从而导致心肌炎的发生[2]。帕博利珠引发免疫相关性心肌炎的多为中老年患者,年龄是心脏毒性的独立危险因素,大于60岁的患者更易发生[3－4],如本例年轻女性患者的情况是比较少见的。在使用帕博利珠单抗抑制剂引起免疫相关性心肌炎的患者中,常同时使用了紫杉醇与铂类药物的治疗。紫杉醇抗癌机制独特并且疗效确切,已成为迄今发现的最具有应用价值的抗癌药物之一,但有报道该药可引起无症状的心电图异常、血压改变、心律失常、心肌炎、心包炎、心包压塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心脏改变,使患者心功能降低,从而影响疗效,降低患者生活质量,这些改变可发生在用药期间或在用药后数年才表现出来[5]。对此,需要思考的是帕博利珠单抗联合紫杉醇及铂类药物化疗的时候,后者是否也协同作用而加剧了心脏的功能下降? 又或者患者自身的基础疾病是否也增加了发生不良反应的可能性? 其具体机制尚不太清楚,有待更深入的研究。