纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物和凝血酶-抗凝血酶复合物在产后出血患者大量输血风险分层中的作用

赵园 王亚玲 俞春芝

(西北妇女儿童医院产科,陕西 西安 710061)

产后出血((postpartum hemorrhage,PPH)大约发生在3%～5%的产科患者中,其中20%的病例没有出血危险因素[1]。原发性PPH 可能在胎盘分娩前和胎儿分娩后24 h 内发生[1]。PPH 的正确管理需要使用多学科团队进行及时诊断和立即复苏[1-2]。不幸的是,其严重程度可能被低估,因为很难直观估计准确的失血量,而且也缺乏公认的失血量临界值,这可能导致误导性的临床决策。因此,需要客观的参数来预测PPH 患者的出血严重程度和大量输血(massive transfusion,MT)的需求。红细胞压积的降低与失血严重程度相关性很差,在紧急情况下并不适用于临床[3]。凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物(PIC)分别是止血系统中敏感的凝血和纤维系统活化生物标志物[4]。既往有研究发现,血浆PIC 水平升高与自发性脑出血内镜手术后再出血相关[5],术后TAT 水平也与心血管手术患者术中出血量呈正相关[6]。国外已有研究开始关注TAT、PIC 与PPH 的关系[7],但其在急诊情况下对原发性PPH 患者失血严重程度进行分层的有用性尚未得到研究。我们根据急诊原发性PPH 患者MT的需求,评估TAT、PIC 作为疾病严重程度风险分层标志物的潜在临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究是根据2019 年1 月—2022 年12 月期间在本院出现原发性PPH 患者的前瞻性登记进行的回顾性研究,已获得本院伦理委员会的批准(20220082),并且由于该研究的回顾性,免除了书面知情同意的要求。PPH[8]定义为胎儿娩出后24 h 内,阴道分娩者出血量>500 mL、剖宫产分娩者出血量>1 000 mL。排除符合以下标准的患者:1)未足月分娩,2)分娩前并发凝血功能异常,3)接受过子宫动脉栓塞介入治疗,4)合并肝病、肾病、血液病、恶性肿瘤、家族性血栓栓塞史、自身免疫性疾病和严重的全身性细菌或病毒感染,5)拒绝接受PIC、TAT 检测。最终纳入250 例PPH 患者。根据分娩后24 h 内输注红细胞量进行分组,MT(MT 组)定义为输注红细胞≥10 U[3],<10 U 为非MT 组,多组分输血需进行输血量换算,换算标准为200 mL 血浆/全血＝1 U 红细胞,其他组分不计入总输血量计算。

1.2 数据收集 收集所有患者急诊入院时的临床特征数据(包括年龄、胎次、分娩类型、初始精神状态、初始生命体征、初始实验室检查结果和红细胞输注量)、生命体征[包括心率(HR)、体温、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)]、实验室检查[包括动脉血乳酸(LA)、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)、总二氧化碳(TCO2)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、白蛋白(ALB)和总胆红素(TBIL)水平]以及临床结局(包括手术、栓塞、子宫切除术、住院时间和院内死亡)。在入院时使用警觉/言语/疼痛/无反应量表(AVPU)评估精神状态。研究期间,由治疗患者的产科医生决定输血的必要性、类型和数量。

1.3 PIC、TAT 水平检测 血液标本在患者发生PPH 时采集于含有0.109 mol 柠檬酸钠抗凝剂的真空管(BD Vacutainer Systems,美国)中,2 500×g 离心10 min,血浆标本储存于－80℃。在6 个月内,使用HISCL 5000 自动化学发光免疫分析仪(Sysmex Corporation,日本)检测PIC、TAT。所有检测均使用原厂试剂,并按照制造商的说明进行。

1.4 统计学方法 SPSS19.0 统计学软件被用于数据处理,首先对连续变量进行Kolmogorov-Smirnov 正态性检验,分别描述为“±s”(正态分布)或中位值(IQR)(偏正态分布),采用独立标本t检验或Mann-Whitney U 检验。对于计数资料以例(百分比)表示,进行卡方检验,相关性则采用Spearman 秩相关。受试者工作特征(ROC)曲线分析TAT、PIC 水平预测PPH 后需要MT 的曲线下面积(AUC)。多因素Logistics 回归分析影响PPH 后需要MT 的危险因素。P<0.05 被认为是显著差异。

2 结果

2.1 不同输血量PPH 患者的一般临床资料分析 本研究共有60 名PPH 患者纳入MT 组,190 名患者纳入非MT 组。经比较,MT 组PPH 患者的年龄、HR、ICU 住院天数、弥散性血管内凝血率、总红细胞输注量、MT 前红细胞输注量、子宫切除率、紧急手术率以及基线时LA、PT-INR、TBIL 水平均高于非MT 组(P<0.05),SBP、DBP、清醒率以及Hb、PLT、TCO2、ALB水平均低于非MT 组(P<0.05),表1。

2.2 不同输血量PPH 患者TAT、PIC 水平分析 相较于非MT 组,MT 组PPH 患者拥有更高的TAT[2.20(1.20,3.00)ng/mLvs.4.00(2.20,6.30)ng/mL,Z ＝－5.464,P<0.001]及PIC[0.99(0.82,1.13)μg/mLvs.1.11(1.05,1.55)μg/mL,Z ＝－7.228,P<0.001]水平,见图1。经Spearman 秩相关分析,对于输血患者,24 h 内总红细胞输注量与TAT(rs＝0.268,P<0.05)和PIC(rs＝0.298,P<0.05)呈正相关性。

图1 非MT 组与MT 组TAT 水平及PIC 水平比较

非MT 组(n＝190)MT 组(n＝60)Z/t/χ2P 值年龄(岁,images/000.png±s)32.24±4.0334.03±3.783.043<0.05体温(℃,images/000.png±s)36.85±0.6836.73±0.801.141>0.05 SBP(mmHg,images/000.png±s)114.73±19.9594.27±26.066.408<0.001 DBP(mmHg,images/000.png±s)69.48±12.7959.35±17.714.846<0.001 HR(次/min,images/000.png±s)97.14±20.32113.62±22.685.323<0.001产次(n,%)1.271>0.05初产123(64.74)34(56.67)非初产67(35.26)26(43.33)分娩类型(n,%)3.065>0.05阴道分娩131(68.95)34(56.67)剖宫产59(31.05)26(43.33)ICU 住院天数[d,M50(P25,P75)]1.00(1.00,1.00)2.00(1.00,3.00)－9.114<0.001清醒(n,%)189(99.47)54(90.00)15.041<0.001弥散性血管内凝血(n,%)1(0.53)9(15.00)24.881<0.001总红细胞输注量[U,M50(P25,P75)]6.00(6.00,8.00)16.00(13.00,21.00)－11.729<0.001 MT 前红细胞输注量[U,M50(P25,P75)]2.00(0.00,2.00)4.00(2.00,7.00)－7.869<0.001子宫切除(n,%)1(0.53)14(23.33)42.061<0.001紧急手术(n,%)9(4.74)33(55.00)82.421<0.001栓塞(n,%)139(73.16)48(80.00)1.133>0.05实验室数据LA[mmol/L,M50(P25,P75)]1.70(1.40,2.20)3.30(2.20,4.50)－4.830<0.001 PT-INR[s,M50(P25,P75)]1.11(1.01,1.24)1.38(1.15,2.12)－9.058<0.001 WBC(103/μL,images/000.png±s)17.05±6.6216.92±6.940.131>0.05 Hb(g/dL,images/000.png±s)9.82±1.958.81±2.133.420<0.05 PLT(103/μL,images/000.png±s)191.23±85.18128.23±61.565.305<0.001 TCO2(mmol/L,images/000.png±s)18.01±2.8116.19±3.524.105<0.001 BUN(μmol/L,images/000.png±s)9.54±3.9610.24±3.421.231>0.05 Cr(mg/dL,images/000.png±s)0.57±0.190.52±0.301.526>0.05 TBIL[mg/dL,M50(P25,P75)]0.70(0.50,1.20)1.00(0.80,1.40)－4.395<0.001 ALB(g/dL,images/000.png±s)2.49±0.571.98±0.605.966<0.001

2.3 TAT、PIC 水平对PPH 后需要MT 的预测价值 本研究通过ROC 曲线分析TAT、PIC 水平对PPH 后MT 的预测价值,TAT 预测PPH 后需要MT 的AUC 为0.733(95%置信区间[CI]:0.649～0.817),灵敏度和特异性分别为60.0%、81.6%,阳性似然比(PLR)为3.26、阴性似然比(NLR)为0.49,截断值为3.25 ng/mL,PIC 预测PPH 后需要MT 的AUC 为0.810(95%CI:0.743～0.876),灵敏度和特异性分别为73.3%、79.5%,PLR为3.58、NLR 为0.34,截断值为1.04 μg/mL。二者联合预测的AUC 为0.820(95%CI:0.756～0.886),灵敏度和特异性分别为70.0%、85.3%,PLR 为4.76、NLR 为0.35,截断值为0.262,明显优于二者单独预测,见图2。

图2 TAT、PIC 水平预测PPH 后需要MT 的ROC 曲线

2.4 多因素二元Logistics 回归分析影响PPH 后需要MT 的危险因素 进一步验证TAT、PIC 水平与PPH 后需要MT 的相关性,纳入2.1 中存在统计学差异的指标进行多因素Logistics回归分析,结果显示,紧急手术、Hb<11.0 g/dL、TAT 水平>3.25 ng/mL、PIC 水平>1.04 μg/mL 均为PPH 后需要MT 的独立危险因素,见表2。

β SEWalds 值HR(95%CI)P 值年龄(≤33 岁vs. >33 岁)0.0620.0630.9711.064(0.940～1.205)>0.05 SBP(<130 mmHg vs. ≥130 mmHg)－0.0090.0190.2150.991(0.955～1.029)>0.05 DBP(<85 mmHg vs. ≥85 mmHg)－0.0170.0260.4190.984(0.936～1.034)>0.05 HR(<60 次/ min vs. ≥60 次/ min)－0.0650.0710.8260.937(0.815～1.078)>0.05清醒(否vs. 是)1.9283.3750.3266.875(0.009～5132.720)>0.05弥散性血管内凝血(否vs. 是)1.9981.4291.9547.374(0.448～121.417)>0.05子宫切除(否vs. 是)2.8241.9991.99716.849(0.335～847.054)>0.05紧急手术(否vs. 是)3.6631.09911.11638.972(4.525～335.646)<0.05 LA(≤1.6 mmol/L vs. >1.6 mmol/L)－0.0860.4090.0440.918(0.412～2.045)>0.05 PT-INR(≤1.03 s vs. >1.03 s)1.7071.4891.3155.515(0.298～102.016)>0.05 Hb(<11.0 g/dL vs. ≥11.0 g/dL)－0.3840.1675.3120.681(0.491～0.944)<0.05 PLT(<162 103/μL vs. ≥162 103/μL)－0.0090.0072.1150.991(0.978～1.003)>0.05 TCO2(<23 mmol/L vs. ≥23 mmol/L)0.0500.1340.1411.052(0.809～1.368)>0.05 TBIL(≤1.0 mg/dL vs. >1.0 mg/dL)0.3390.6480.2731.403(0.394～4.995)>0.05 ALB(<3.5 g/dL vs. ≥3.5 g/dL)0.5840.7570.5961.794(0.407～7.902)>0.05 TAT 水平(≤3.25 ng/mL vs. >3.25 ng/mL)0.2450.0868.0531.277(1.079～1.512)<0.05 PIC 水平(≤1.04 μg/mL vs. >1.04 μg/mL)2.2440.9535.5419.430(1.456～61.073)<0.05

3 讨论

本研究证明,TAT 水平>3.25 ng/mL、PIC 水平>1.04 μg/mL 均为PPH 后需要MT 的独立危险因素,与非MT 组相比,MT 组PPH 患者拥有更高的TAT[2.20(1.20,3.00)ng/mLvs.4.00(2.20,6.30)ng/mL]及PIC[0.99(0.82,1.13)μg/mLvs.1.11(1.05,1.55)μg/mL]水平。二者联合预测PPH 后需要MT 的AUC 为0.820(95%CI:0.756～0.886),PLR 为4.76、NLR 为0.35,明显较二者单独预测更佳。

PPH 是1 种严重的产科并发症,也是全球孕产妇发病率和死亡率的主要原因,其发病率似乎在增加,同时严重不良后果的发生率也在上升[9]。包括SBP 和HR 在内的常规生命体征,最常被临床医生用于确定血液动力学稳定性,识别紧急医疗情况下的患者。这些体征对妊娠患者的预测价值较差,生命体征变化表明已经处于危险状态,易导致临床干预的延误[10]。快速止血复苏、MT 治疗对于挽救PPH 患者的生命至关重要[11],因此,本研究结果对于PPH 患者风险分层、改善预后具有重要价值。

TAT、PIC 水平可以作为紧急医疗情况的生物标志物,因其可以使用化学发光免疫分析仪检测患者血浆快速获得。凝血级联反应的激活是控制PPH 所需的要素之一。生理学上,妊娠末期(尤其在围产期)女性处于高凝状态,血浆中促凝血剂水平升高,这种高凝血性有助于最大限度地减少分娩过程中的失血。止血障碍是PPH 的常见原因。当发生PPH 时,失血伴随着凝血物质的大量消耗,可能导致凝血功能障碍,甚至弥散性血管内凝血的发生,凝血障碍使止血更加困难[7]。TAT是在凝血酶失活后产生的,被认为是凝血酶形成和凝血活化的响应性生物标志物[12],PIC 是纤维蛋白溶解活化的标志物,反映了纤溶酶活化的程度[13]。在许丙洋等[14]的研究中,术前TAT>100 ng/mL 为颅脑创伤患者死亡的危险因素,研究者认为TAT 升高提示凝血酶含量升高、抗凝血酶大量消耗,血液处于高凝状态,与血栓形成密切相关,TAT、PIC 是血栓分子标志物,二者水平升高与下肢深静脉血栓[15]、门静脉血栓[16]等血栓形成相关,此外,TAT、PIC 升高还与创伤性弥散性血管内凝血发生相关[17]。TAT 水平随着妊娠进展逐渐升高,而PIC 水平在妊娠期间保持稳定[7,18],本研究选择这2 个因子作为研究标志物联合分析,PLR 显著高于TAT 及PIC 单独分析,获得了更理想的预测效能。

TAT 在既往研究中被证实与心血管手术的出血量呈正相关[6],此外,有学者发现凝血酶促进凝血因子消耗和过度纤维蛋白溶解,导致术后失血和血液制品输注增加[19],这可能是MT 组患者TAT 水平更高的原因之一。血浆PIC 水平升高与自发性脑出血内镜手术术后再出血有关,该研究者血浆PIC水平升高可用于预测术后再出血[5]。在Wang 等[7]的研究中,发现随着PPH 失血量的增加,PIC 水平增加,但与TAT 无显著相关性,提示着PPH 患者纤溶酶的活化,据报道,纤维蛋白原每减少1 g/L,严重PPH 风险就会增加26 倍。因此,TAT与PIC 水平的检测对评估PPH 失血量、提示是否MT 治疗具有一定价值。

本研究有几个局限性。首先,本研究为单中心、回顾性分析,很难完全控制混杂因素,这增加了选择偏倚的潜在风险。其次,回顾性分析导致本研究无法对TAT 及PIC 水平进行动态监测,无法分析二者在PPH 进展过程中的变化规律。最后,因为本研究的单一中心回顾性,结果需要在其他更大队列研究中进一步验证。因此,需要进一步的前瞻性、随机、多中心试验来评估本研究结果的临床适用性。

综上所述,本研究证明了TAT、PIC 水平升高是PPH 患者需要MT 的独立预测指标。就临床意义而言,二者可以常规且便捷地检测,无需额外的成本或时间,可以被认为是PPH 患者需要MT 风险分层的合适标志物,TAT、PIC 联合检测将为确定准备适量血液制品的需要和输血的最佳时机提供实际帮助。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。