专利中药复方治疗脑出血的用药规律

房子茹 徐 鹏 丁喜康 王 健

1.长春中医药大学中医学院，吉林长春 130117；2.长春中医药大学附属医院脑病科，吉林长春 130021

脑出血是脑卒中的第二大常见亚型，指非创伤性脑内血管破裂，引起脑实质内的血液淤积，也称为自发性脑出血，其具有发病急、病情重、病死率高、致残率高等特点[1-2]。目前西医内科治疗脑出血以脱水降颅压、营养脑神经等对症治疗为主，缺乏特异性治疗，药物治疗中rFⅦa 治疗脑出血的临床疗效尚不确定，且可能增加血栓栓塞的风险。氨甲环酸可抑制血肿体积的扩张，降低早期死亡率，但从长期来看其获益仍是未知的[2-3]。中医药治疗脑出血历史悠长，强调整体观念，同时多靶点、多途径、多环节地作用于本病，不但能够抑制损伤，还能改善患者的预后[4-5]。中药专利复方是中医长久经验累积与临床实践的结果，对新药开发及临床指导有着重要作用。本研究通过对国家专利系统中治疗脑出血的中药复方数据进行统计、分析，并得出其配伍规律和核心药对，探寻新的中药组群，以期为中医药在治疗脑出血的临床应用上提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索

登录国家知识产权局专利网，进入专利检索及分析系统中的“高级检索”页面。将检索式设置为“发明名称=（脑出血or 出血性中风or 出血性卒中）AND 摘要=（中医or 方剂or 中药or 中成药or 配方）”进行专利检索。筛选初步检索结果获得最终数据。专利检索时间为建库至2022 年10 月。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①治疗脑出血的专利中药复方；②治疗脑出血的含中药提取物专利；③专利名称中不含“脑出血”字样，但专利详情中表述可治疗脑出血的专利。排除标准：①治疗脑出血的外用专利复方；②中西药物混合使用的专利复方；③酒类、饮料类、保健品类；④在专利中没有清晰注明复方的中药组成。

1.3 数据规范及录入

参照2020 年版《中华人民共和国药典》[6]和《中药大辞典》[7]将中药名称标准化。若专利复方的药物组成一致，但剂型和剂量有差异，此复方只录入1 次。双人录入数据并校对。

1.4 统计学方法

应用Microsoft Office Excel 2019 和IBM SPSS Statistics 20.0 软件对中药及功效类别的频次和系统聚类分析进行统计；应用中医传承辅助平台v2.5 软件对中药的药性、药味及归经进行频次统计；通过IBM SPSS Modeler 18.0 软件中Apriori 关联规则建模分析；运用Cytoscape 3.9 软件建立中药共现核心复杂网络，提取出紧密联系的中药组群。

2 结果

2.1 药物频数统计

通过对116 项初步检索结果的筛选，获得85 个符合纳入及排除标准的中药复方。包括332 味中药，药味数最多的中药复方包含31 味，最少包含2 味，每个复方平均含有12.58 味中药。总频次共1 069 次，其中共24 味频次≥10 次的中药。高频药物有红花、当归、黄芪等，见表1。根据功效分类，使用频次≥10次的中药，用药频次排在前3 位的是活血化瘀药、平肝息风药、补虚药，见表2。

表1 用药频数统计

表2 功效类别频数统计

2.2 中药性味与归经

药性主要为温、寒、平。药味主要为苦、甘、辛味。归经主要归肝、心、脾经。见图1。

图1 中药性味、归经统计

2.3 高频中药关联规则分析

对332 味药物进行关联规则分析，设定支持度≥10%，规则置信度≥60%，最大前项数为2。将具有较强关联性的药对和药组由支持度从高到低的顺序排序。共获得两项关联规则7 条，其中支持度最高的是天麻-钩藤，见表3。共获得三项关联规则9 条，其中支持度最高的是红花-当归-黄芪，见表4。

表3 二项关联规则分析

表4 三项关联规则分析

2.4 中药核心复杂共现网络构建

为了探究各中药在整个网络中的功能，发掘核心中药间的关系，利用Cytoscape3.9 软件建立中药共现网络，计算各中药的连接度（Degree）、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（betweennesscentrality，BC）等拓扑学属性值。中药的连接度越高，其对整体网络的作用越大。为使网络图更直观，将频数为1 的中药排除，得到网络1（图2A）；对网络1中各中药的Degree 值中位数进行计算，标记为s1，选取Degree 值＞s1 的节点构建网络2（图2B）。再将各中药的Degree 值、BC 值和CC 值的中位数分别标注为q1、q2、q3。选取Degree 值＞s1，BC 值＞s2，CC 值＞s3的中药，得到核心中药网络（图2C）。其中节点较大且颜色较深，则表示中药在网络中作用较大；连线越粗越显著，则中药共同出现的频率越高。核心中药网络的筛选过程见图2，中药核心网络关系见图3。前10 位核心中药网络拓扑属性值见表5。

图2 核心中药网络筛选示意图

图3 核心中药网络

2.5 核心中药的聚类分析

对在构建药物核心复杂共生网络中得到的34 种核心药物进行聚类分析，设置度量间距为23，获得4组新的中药组合。第1 组：全蝎、蜈蚣、黄芪、当归、红花、桃仁、川芎、赤芍、丹参；第2 组：甘草、泽泻、竹茹、茯苓、党参、生地黄、郁金、柴胡、葛根、桂枝、麻黄、鸡血藤、地龙、桑枝；第3 组：石菖蒲、瓜蒌、牛膝、三七、水蛭；第4 组：银杏叶、丝瓜络、夏枯草、天麻、钩藤、白芍。见图4。

3 讨论

脑出血在中医属于“中风”的范畴，病位在脑，与心、肾、肝、脾密切相关[8]。其病因是脏腑功能失调、正气亏虚、五脏耗损、饮食劳伤等造成“痰瘀故邪”，损伤脏腑血脉，若痰瘀故邪、或血内溢形成的瘀血损伤脏腑气血、脏神[9]。其为本虚标实、上盛下虚之病，本虚为肝肾阴虚、气血不足，标实为风、火、痰、湿、血瘀[10]。

本研究纳入治疗脑出血的专利中药复方共85个，包括中药332 味。通过高频药物功效类别分析，排在前3 位的分别为活血化瘀药、平肝息风药和补虚药，提示血瘀不畅是脑出血发病的病理基础[11]；且中医各大医家以“瘀”为基础，与辨证相结合，以活血、平肝、益气等不同治则从瘀论治脑出血[12]。国医大师任继学教授治疗脑出血主张“破血化瘀，泄热醒神，豁痰开窍”，急性期治疗更以“破血化瘀”为原则，常用水蛭等峻猛之品[13]；国医大师周信有教授提出，脑出血的病因是“肝气上逆、风阳上扰、气血冲逆上壅，迫使血离经道”，治疗上以“平肝熄风、重镇潜阳、凉血止血”为主[14]。国医大师陈绍宏教授认为脑出血的核心病机为“元气亏虚、痰瘀互阻、风火相煽”，故在治疗上提出了“复元醒脑、逐瘀化痰、泄热熄风”多法并举的治法[15]。

应用药物频率统计显示，高频药物有红花、当归、黄芪、川芎等。红花与川芎均为活血化瘀药，有行血、和血、破血之功[16]。红花味辛而温，为通瘀活血之要药，药理研究表明红花黄色素可舒张周围血管，抑制血小板聚集[17]。川芎辛香行散，为血中之气药，临床研究表明脑出血早期应用川芎素可促进对血肿的吸收与神经功能的恢复[18]。当归甘温质润，为补血圣药，其主要化学成分对造血系统、神经系统等均有药理作用[19]。血瘀为病邪核心，气虚为脑出血致病之根源，黄芪味甘微温，有补气升提以摄血之功，黄芪皂苷可减轻脑组织细胞损伤，恢复缺血脑组织神经细胞生理功能[20]。

通过中药性味归经的数据分析可见，四气以温、寒为主，五味以苦、甘、辛为主，治疗时应注重寒温并用、辛开苦降。归经多归于肝经，提示脑出血可从肝论治，脑出血的临床表现与风相关，《内经》亦言“诸风掉眩，皆属于肝”[21]。

基于关联规则的配伍可见，“天麻-钩藤”相配行平肝息风之功，全国名老中医马云枝教授治疗中风常用此药对配伍，并有研究表明其有显著的神经保护作用[22-23]；“川芎-桃仁”相配有活血化瘀之功，临床研究以此药对为基础自拟的桃仁川芎汤可显著改善患者的脑出血后遗症[24]。“红花-当归-黄芪”与“当归-桃仁-红花”药组均可寓以补阳还五汤之意，研究发现其治疗脑出血可改善神经功能且安全有效[25]。

通过系统聚类分析得出4 组新的中药组合。第1组：全蝎、蜈蚣、黄芪、当归、红花、桃仁、川芎、赤芍、丹参。该药物组合以黄芪补气行血，当归活血补血而不伤血，赤芍、川芎、桃仁、红花、丹参配以活血祛瘀，全蝎、蜈蚣通经活络，周于全身行药力；诸药合用共奏醒脑开窍、补气活血化瘀之功，可用于气虚血瘀型脑出血。第2 组：甘草、泽泻、竹茹、茯苓、党参、生地黄、郁金、柴胡、葛根、桂枝、麻黄、鸡血藤、地龙、桑枝。该组合中生地、竹茹、茯苓同用凉血止血不留淤，党参、甘草行健脾补气养血之功，柴胡、郁金疏肝解郁、清利肝胆湿热，麻黄、桂枝、葛根祛风散寒、活血通络，鸡血藤、桑枝合用疏经活络，补血活血；诸药同用共行逐瘀化痰、泻热熄风之功，可用于痰热瘀结型脑出血。第3组：石菖蒲、瓜蒌、牛膝、三七、水蛭。此组合中石菖蒲、瓜蒌开窍涤痰，牛膝、三七、水蛭破血逐瘀，诸药共用适于痰热腑实型脑出血中配伍使用。第4 组：银杏叶、丝瓜络、夏枯草、天麻、钩藤、白芍。此组合中天麻、钩藤平肝息风；银杏叶、丝瓜络活血通络，夏枯草、白芍均归肝经，诸药合用可行平肝活血，通络止痛之功。

本研究通过探究专利中药复方治疗脑出血的用药规律，发现其治疗以活血化瘀为主，配以平肝息风、补益气血等治法。本研究得出的核心药对组合及新方可为脑出血的临床治疗及新方开发提供参考。不足之处在于目前治疗脑出血的专利中药复方数量较少，且新方尚缺少实验与临床研究的证实。后期将进行实验研究验证新方，为脑出血的治疗提供进一步的证据支持。