左西孟旦联合丹参川芎嗪注射液治疗慢性难治性心衰的临床研究

孙红周,王 娜

1.陕西省西安市北方医院心血管内二科,陕西西安 710043;2.陕西省西安市中医医院心血管内科,陕西西安 710021

慢性难治性心力衰竭是指通过控制饮食、限制活动及应用利尿剂、洋地黄等常规治疗措施不能改善患者病情,甚至逐渐加重病情。慢性难治性心力衰竭患者对治疗反应性较差,成为临床棘手问题及研究的热点之一[1]。左西孟旦注射液是一种新型正性肌力药物,能增强心肌收缩力,减轻心脏负荷,采用其治疗心力衰竭能改善患者心功能[2]。丹参川芎嗪注射液是采用丹参、川芎制成的制剂,适用于缺血性心脑血管疾病的治疗,但在慢性难治性心力衰竭的应用报道较少,且与左西孟旦注射液联合是否能提高疗效尚不清楚[3]。本研究选取160例慢性难治性心力衰竭患者作为研究对象,探讨两种药物联合应用的效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用随机数字表法将2018年1月至2020年1月西安市北方医院收治的160例慢性难治性心力衰竭患者分为左西孟旦组和联合组,每组80例。患者年龄43～78岁。纳入标准:住院接受治疗;符合慢性难治性心力衰竭诊断标准[4];美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ、Ⅳ级;无心脏手术史;入组前未接受过相关治疗;治疗依从性良好;无恶性心律失常;未安装起搏器;无活动性出血或出血倾向。排除标准:不稳定型心绞痛患者;合并癌症患者;先天性心脏病患者;主动脉夹层患者;存在相关药物过敏史患者;存在严重瓣膜狭窄患者;肝肾功能严重障碍患者;入组前4周有急性心肌梗死史患者;缩窄性心包炎患者;近6个月发生急性脑梗死患者;甲状腺功能亢进患者;严重贫血患者;合并感染疾病患者。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经西安市北方医院医学伦理委员会审批通过。所有患者对本研究均知情同意。

表1 两组一般资料比较

1.2主要试剂 脑钠肽(BNP)试剂盒(上海岚派生物科技有限公司);微管连接蛋白(Nexilin)试剂盒(上海康朗生物科技有限公司);心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)试剂盒(基蛋生物科技股份有限公司);内皮素-1(ET-1)试剂盒(上海宇淳生物科技有限公司);一氧化氮(NO)试剂盒(青岛捷世康生物科技有限公司);PCR检测试剂盒(德国Qiagen公司);引物(北京擎科生物科技股份有限公司)。

1.3方法

1.3.1常规治疗 嘱两组均保持低盐饮食、限制饮水量、卧床休息,完善相关检查,尽可能找到发病诱因,针对诱因进行干预治疗,并根据患者实际情况,给予吸氧以及洋地黄类、利尿剂、β-受体阻滞剂、硝酸盐等药物治疗,共治疗2周。

1.3.2左西孟旦组 采用左西孟旦注射液(成都圣诺生物制药有限公司,批准文号:国药准字H20110104)治疗,首剂负荷量12 μg/kg,静脉注射>10 min,之后以0.075 pg/(kg·min)持续微量泵入24 h。

1.3.3联合组 采用左西孟旦注射液(给药剂量和方法同左西孟旦组)联合丹参川芎嗪注射液(吉林四长制药有限公司,批准文号:国药准字H22026448)治疗。丹参川芎嗪注射液10 mL,与250 mL生理盐水混合后静脉滴注,1次/天,共2周。

1.3.4疗效判定 显效:NYHA分级达Ⅰ级或改善≥2级;有效:NYHA分级改善1级;较差:NYHA分级未改善或恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.5各实验室指标检测 采集所有患者肘部静脉血5 mL,3 000 r/min离心。采用酶联免疫吸附试剂盒检测血BNP、Nexilin、ET-1水平,采用干式免疫荧光法检测血H-FABP水平,采用活性荧光定量法检测血NO水平,采用qRT-PCR检测微小RNA-423-5P(miR-423-5P mRNA)水平。

1.4观察指标 (1)比较两组疗效。(2)比较两组心功能指标:治疗前后左室射血分数(LVEF)、心脏指数(CI)、每搏输出量(SV)、左室舒张末期内径(LVEDD)、收缩末期内径(LVESD)、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张晚期二尖瓣血流速度(E/A),采用彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司Vivid7)检测。(3)比较两组治疗前后心力衰竭标志物BNP、Nexilin、H-FABP水平。(4)比较两组治疗前后血管内皮功能指标ET-1、NO水平。(5)比较两组治疗前后miR-423-5P mRNA水平。(6)比较两组不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组疗效比较 联合组总有效率(95.00%)高于左西孟旦组(83.75%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效比较[n(%)]

2.2两组治疗前后心功能指标比较 治疗前两组间LVEF、CI、SV、LVEDD、LVESD、E/A比较,差异均无统计学意义(P>0.05);联合组治疗后LVEF、CI、SV、E/A高于左西孟旦组,LVEDD、LVESD低于左西孟旦组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标比较

2.3两组治疗前后心力衰竭标志物水平比较 治疗前两组BNP、Nexilin、H-FABP水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);联合组治疗后BNP、Nexilin、H-FABP水平低于左西孟旦组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后心力衰竭标志物水平比较

2.4两组治疗前后血管内皮功能指标水平比较 联合组治疗后ET-1水平低于左西孟旦组,NO水平高于左西孟旦组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血管内皮功能指标水平比较

2.5两组治疗前后miR-423-5P mRNA水平比较 两组治疗前miR-423-5P mRNA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);联合组治疗后miR-423-5P mRNA水平低于左西孟旦组(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后miR-423-5P mRNA水平比较

2.6两组不良反应发生情况比较 联合组不良反应发生率(2.50%)与左西孟旦组(5.00%)相比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

慢性难治性心力衰竭诱因复杂,治疗难度大,病死率高,研究其安全、有效的疗法对改善病情转归具有现实意义。本研究显示,联合组总有效率高于左西孟旦组,治疗后心功能指标优于左西孟旦组,提示左西孟旦注射液联合丹参川芎嗪注射液治疗慢性难治性心力衰竭能改善患者心功能,疗效显著。朱宏旭等[5]研究显示,左西孟旦治疗慢性难治性心力衰竭,能提高LVEF、CI、SV,改善心功能。赵春丽等[6]报道,丹参川芎嗪注射液治疗缺血性心肌病心力衰竭能改善患者心功能分级,本研究结果与之相似。

左西孟旦注射液能结合心肌纤维上的肌钙蛋白氨基酸氨基末端,促进钙离子诱导的心肌收缩必需的心肌纤维蛋白空间构型保持稳定,增强心肌收缩力,是一种钙离子增敏剂,且不增加心肌耗氧,不影响心率,并能扩张外周静脉血管和肺血管,降低心脏前后负荷[7]。丹参川芎嗪注射液主要功能为活血化瘀、宁心安神、止痛排脓等。现代医学认为,丹参川芎嗪注射液有加速红细胞流速、抗血小板聚集、增加冠状动脉血流等作用,并能增加心肌灌注,能增强心肌收缩力,降低心脏外周阻力[8]。与左西孟旦注射液联合时,能协同发挥作用,因此应用于慢性难治性心力衰竭能提高治疗效果。

BNP、Nexilin、H-FABP均为心力衰竭标志物。BNP主要在心室心肌中合成、分泌,生理状态下,在心室中储备很少,当心室受到压力、容量超负荷刺激后,心室壁张力增加,可上调BNP表达,释放入血的BNP可反映心室功能,尤其是左室功能,并与心力衰竭严重程度呈正相关[9]。Nexilin是一种高丰度表达的肌动蛋白结合蛋白。H-FABP能在心力衰竭时特异性结合、转化脂肪酸,对重症心力衰竭预后不良的早期诊断具有一定价值[10]。本研究显示,左西孟旦注射液联合丹参川芎嗪注射液能降低BNP、Nexilin、H-FAB水平,提示患者心功能得到改善,这可能与丹参川芎嗪注射液清除机体氧自由基、抗炎,保护心肌细胞等作用有关。有资料显示,心力衰竭患者存在内皮功能障碍,ET-1具有收缩血管效应,在心力衰竭患者中呈高表达,NO具有舒张血管的作用,降低ET-1水平、升高NO水平可改善心力衰竭患者内皮功能[11]。本研究显示,左西孟旦注射液联合丹参川芎嗪注射液能降低ET-1水平、提高NO水平,改善患者内皮功能障碍,有利于促进患者病情的缓解。

miR-423-5P是一种微小RNA,能通过神经生长因子及其信号通路参与心力衰竭、心室重构,与心源性休克患者3个月死亡高度相关[12]。且miR-423-5P在心力衰竭患者外周血中表达高于非心力衰竭患者[13]。抑制miR-423-5p表达能通过激活wnt/β-catenin信号通路,减轻缺氧/复氧引起的心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍,保护心肌细胞,并通过激活磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路抑制心肌细胞凋亡,缓解心力衰竭的恶性进展[14]。本研究显示,左西孟旦注射液联合丹参川芎嗪注射液能降低miR-423-5P mRNA水平,有助于保护心肌,延缓心力衰竭的进展,这可能是两种药物联合发挥抗心力衰竭效果的一个分子水平作用机制。同时本研究还发现,两组不良反应发生率相似,提示两种药物联合安全、可靠。

综上所述,左西孟旦注射液联合丹参川芎嗪注射液治疗慢性难治性心力衰竭,能有效改善患者心功能,保护心肌细胞,缓解内皮功能障碍,安全、可靠,其疗效机制可能与下调miR-423-5P mRNA水平有关。