长链非编码RNA在脂质代谢中的作用*

张杨恺 胡 密 林惠玲 唐宛莹 欧阳雨欣 何平平 欧阳新平2，**

（1）南华大学附属长沙中心医院，长沙 410004；2）湖南师范大学医学院生理学教研室，长沙 410000；3）南华大学衡阳医学院基础医学院生理学教研室，神经科学研究所，神经变性与认知障碍衡阳市重点实验室，衡阳 410013）

脂质代谢是动物体内重要且复杂的生化反应，生物体内的脂质在相关酶的帮助下被消化吸收，合成分解，继而被加工成机体所需的物质，保证机体生理正常运作。脂质代谢包括胆固醇代谢、脂肪代谢和磷脂代谢。当体内脂质代谢稳态被破坏时，脂质代谢相关信号通路失调，血液中的甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）等水平升高，高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）水平降低，导致高脂血症、 肥胖、 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生［1］。

长链非编码RNA （long noncoding RNA，lncRNA）虽然不具备蛋白质编码能力，但能在转录和转录后水平调节靶基因的表达。目前大多数lncRNA 的功能尚不明确，但通过大量实验，人们认识到许多lncRNA 在疾病发生和发展中的作用。比如在高脂血症患者体内，许多脂质代谢相关的信号通路失调，导致血脂水平改变，而lncRNA作为信号分子在这些通路中发挥调节作用（表1），因而可以将其作为脂质代谢相关疾病的治疗靶点。本文综合了一些近年lncRNA 与脂质代谢相关的文章，以探讨目前lncRNA作为脂质代谢疾病治疗靶点的现状以及未来的展望。

Table 1 LncRNAs and their roles in lipid metabolism表1 LncRNA及其在脂质代谢中的作用

1 LncRNA的生物学功能

LncRNA 属于非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）的一种，长度大于200个核苷酸，不能编码蛋白质。随着近几年的深入研究，大量证据表明lncRNA 能在表观遗传、转录及转录后水平上调控基因表达，参与基因组印记、染色质修饰、转录激活等多种重要的调控过程，在基因表达中发挥复杂而精确的调控作用。总的来说，lncRNA 作用模式主要分为以下4大类（图1）：信号（signal）、诱饵（decoy）、支架（scaffold）、引导（guide）。而根据lncRNA 在染色体上与编码基因的相对位置，可以将lncRNA 大致分为5 类：a.正义lncRNA（sense lncRNA）由蛋白质编码基因正义链转录，与位于同一链上蛋白质编码基因的至少一个外显子重叠，且转录方向相同；b.反义lncRNA （antisense lncRNA）由蛋白质编码基因互补的DNA 链转录，其转录方向相反，并与正向基因至少有一个外显子重叠；c.内含子lncRNA（intronic lncRNA）位于蛋白质编码基因内含子区域，且与其外显子没有重叠的转录本； d.双向lncRNA （bidirectional lncRNA）与蛋白质编码基因共享启动子，但转录方向与蛋白质编码基因相反；e.基因间lncRNA（long intergenic ncRNA，lincRNA）位于两个蛋白质编码基因之间，能够独立转录［2］。近年的实验表明，lncRNA 可以通过竞争结合共同的微RNA（microRNA，miRNA）反应元件实现RNA 分子之间的调控，进而调节靶基因信使RNA（messenger RNA，mRNA）的水平和功能，这种基因表达调控模式被称为竞争性内源RNA （competitive endogenous RNA，ceRNA）机制［3］。LncRNA 既可通过其独特的二级结构与蛋白质结合形成RNA-蛋白质复合物，也能与多个RNA 相互作用形成复杂的基因表达调控网络，对其他类型的RNA（比如miRNA 和mRNA）产生海绵吸附作用［4］，在转录、转录后或表观遗传水平上发挥作用。

Fig.1 Modes of action for lncRNAs图1 lncRNA的作用模式

2 LncRNA与胆固醇代谢

胆固醇不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸（bile acid，BA）、维生素D 以及甾体激素的原料，是动物组织细胞不可缺少的重要物质。胆固醇的稳态是通过协调内源性生物合成、膳食胆固醇摄取和BA合成过程中胆固醇的消耗来维持的。根据体内胆固醇水平，脂肪酸（fatty acid，FA）或胆固醇合成途径与胆固醇摄取或流出的途径被激活。当稳态被破坏，血液中胆固醇的浓度过高时会导致高胆固醇血症，进一步造成AS、静脉血栓形成、胆石症等。根据美国心脏协会2022 年的报告［5］，心血管疾病和心血管系统异常（AS、冠状动脉疾病、心肌梗死、心瓣膜病等）以及中风在世界范围内带来许多健康问题。

多种ncRNA，包括miRNA、环状RNA 以及lncRNA 等都具有调节脂质代谢的功能，它们参与细胞脂质代谢的调控网络，调节关键基因的表达，在胆固醇和FA 生物合成、胆固醇逆向转运以及脂质储存等多个代谢途径中起作用［6］。例如，Guo等［7］发现，lncRNA ANRⅠL在冠心病患者血浆中水平升高，同时在AS 斑块组织中异常高表达，Feng等［8］和Zhang 等［9］发 现，lncRNA MALAT1 和lncRNA H19 在不稳定型心绞痛患者血浆中水平升高。AS 病变的进展伴随着lncRNA 的动态变化，Sun等［10］发现一种在晚期AS病变区域和巨噬细胞中高表达的lncRNA RAPⅠA。在小鼠体内抑制RAPⅠA表达时，不仅能抑制AS的发展，并且对已经形成的斑块产生与阿托伐他汀相似的抗AS 作用。体外实验表明，RAPⅠA 能作为ceRNA 竞争性结合miR-183-5p 并调控其下游靶点ⅠTGB1 从而产生抗AS作用。

2.1 LncRNA与胆固醇的合成

羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）是胆固醇合成途径中的限速酶，其活性会直接影响体内胆固醇含量。Liu 等［11］在绿茶中发现一种天然物质表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate， EGCG）， 它 能 影 响lncRNA 的表达进而调节胆固醇代谢，经EGCG 处理后，细胞中lncRNA AT102202 表达明显增加，HMGCR的mRNA水平则显著下降，体内胆固醇水平下降。

此前已有多种分子被证明参与胆固醇代谢，如核转录因子肝X 受体［12］（liver X receptor，LXR）、法尼醇X 受体（farnesoid X receptor，FXR）和胆固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBP），以及清道夫受体CD36［13］，其中LXR 和SREBP 则是这些过程中最重要的调节因素［14-15］。LXR 是细胞和机体重要的胆固醇稳态转录调节因子，在胆固醇过量的情况下，LXR 活化诱导多个与胆固醇流出相关基因的表达，促进FA 合成和胆固醇的酯化，并抑制低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）对胆固醇的摄取。进一步研究发现，小鼠肝脏中LXR 配体激活不仅促进胆固醇的流出，也抑制胆固醇的生物合成。在高脂高胆固醇饮食等条件下激活LXR 时，肝脏中lncRNA LeXis 表达明显增加，LeXis 能与异质性核糖核蛋白RALY 结合并影响RALY 与DNA 之间的相互作用，在小鼠肝脏中充当胆固醇合成基因的转录辅因子［16］。陈燕等［17］发现，在细胞中敲低lncRNA RLM时，AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化水平显著下降。AMPK 可作用于SREBP-1c 的Ser372 磷酸化位点，抑制SREBP-1c的蛋白质裂解和核易位，抑制肝中的脂质生成。当AMPK 磷酸化水平降低时，AMPK 活性降低，对SREBP-1c的抑制作用减弱，细胞中脂质生成增加。胆固醇是生物膜的结构基础和信号分子，其失调与人类各种疾病相关。Liu 等［18］发现，lncRNA SNHG6 通过增强FAS 相关因子家族成员2-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）在内质网-溶酶体接触处的相互作用（图2），增强胆固醇诱导的mTOR复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1） 溶酶体的招募与激活，从而协调mTORC1 激酶级联激活与细胞胆固醇生物合成，加速胆固醇驱动的非酒精性脂肪肝向肝细胞癌的发展。该研究表明，lncRNA SNHG6可能在细胞器相互作用中起纽带作用，但由于目前RNA 荧光染色的局限性，lncRNA 在活细胞中细胞器间的动态分布很难探究，因此lncRNA在细胞器通讯中的作用尚不清楚。此外，lncRNA 是否可以与蛋白质之外的其他生物分子结合，比如脂质和葡萄糖，是否在细胞器上发挥重要的生理功能，也是一片未知的领域。

Fig.2 Graphic illustration of the located characterization of SNHG6 at endoplasmic recticulum-lysosome contact sites图2 SNHG6在内质网-溶酶体接触位点特征的图解

2.2 LncRNA与胆固醇的逆向转运

胆固醇逆向转运（reverse cholesterol transport，RCT）是将胆固醇从外周细胞（主要是巨噬细胞）逆向转运到循环中，随后在肝脏中代谢并随粪便排出（图3），在AS 的治疗中处于重要地位。ATP 结合盒转运体A1 （ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1） 和ATP 结 合 盒 转 运 体G1 （ATP binding cassette transporter G1，ABCG1）是人转运蛋白亚家族ABC的成员，ABCA1介导细胞内胆固醇流向载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，apoA1），ABCG1 主要负责促进胆固醇流出到成熟的HDL，而lncRNA 作为ABCA1 和ABCG1 表达的重要调节因子，在胆固醇稳态和RCT中起着重要作用［19］。

Fig.3 The process of reverse cholesterol transport图3 胆固醇逆向转运的过程

LncRNA 的种类繁多，部分上调ABCA1 的表达使胆固醇流出增多。如Li等［20］发现，氧化低密度 脂 蛋 白 （oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL）处理巨噬细胞后lincRNA DYN-LRB2-2的表达显著增加。研究表明，DYN-LRB2-2能减少toll 样受体2（toll-like receptor 2，TLR2）的表达，上调ABCA1 的表达从而增加巨噬细胞中的胆固醇流出。在巨噬细胞中，lincRNA DYN-LRB2-2 通过降低TLR2 的表达增加ABCA1 的表达及胆固醇的流出，起到抗AS的作用。Sallam等［21］在实验中发现，另一种lncRNA MeXis 能通过LXR 上调ABCA1 的表达调节胆固醇流出。缺乏MeXis 基因的小鼠表现出组织选择性的ABCA1 表达降低。实验证明，MeXis 促进核受体辅激活剂DDX17 的协同激活作用，以增强LXR介导的ABCA1表达。除此之外，Zhao等［22］发现，lncRNA PCA3在泡沫细胞中表达减少，同时miR-140-5p 表达明显上调。研究发现，lncRNA PCA3作为分子海绵与miR-140-5p结合，增加调节因子RFX7 的表达，RFX7 进一步与ABCA1 启动子区域结合并上调其在巨噬细胞中的表达，增加胆固醇流出。

另一部分lncRNA 减少ABCA1 或ABCG1 的表达，减少胆固醇流出并促进AS。如lncRNA kcnq1ot1，一种位于kcnq1 基因座的反义lncRNA，在AS 小鼠主动脉和荷载脂质的巨噬细胞中表达显著增加［23］。kcnq1ot1 过表达升高小鼠主动脉和巨噬细胞中组蛋白去乙酰化酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）的水平，抑制ABCA1的表达，减少巨噬细胞中胆固醇流出。Tang 等［24］发现，lncRNA ZFAS1 在ox-LDL 诱导形成的泡沫细胞中表达明显上调，ZFAS1的过表达加速炎症反应并阻碍胆固醇流出。生物信息学分析确定ZFAS1 作为ceRNA，通过海绵吸附效应与miR-654-3p 结合，调节ADAM10 和RAB22A 的 表 达。ADAM10 是 一 种 膜表面蛋白，RAB22A则是一种免疫调节因子，它们表达增多时减少胆固醇流出并且促进AS 的炎症反应。

脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase）能分解脂蛋白中的TG，也分解磷脂如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺，并促使脂蛋白之间转移胆固醇、磷脂及载脂蛋白。Zhen 等［25］发现，在巨噬细胞来源的泡沫细胞中，lncRNA DAPK1-ⅠT1 和LPL 表达上调，DAPK1-ⅠT1通过DAPK1-ⅠT1/miR590e3p/LPL 轴下调巨噬细胞中ABCA1 和ABCG1 的蛋白质水平，并且在使用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）敲除脂蛋白脂肪酶的表达后消除了这一效应。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）来源的泡沫细胞在AS的发生发展中扮演着重要的作用，Cai 等［26］在对冠状动脉疾病患者和健康对照组的VSMC 之间lncRNA 表达的差异进行研究时，发现lncRNA ENST00000602558.1 与ABCG1的表达相关，ENST00000602558.1 过表达下调ABCG1 mRNA 和蛋白质水平，使ABCG1 介导的胆固醇从VSMC 流向HDL 减少，增加VSMC 中的脂质积累。进一步实验表明，ENST00000602558.1与p65结合，调节ABCG1的表达和ABCG1介导的VSMC 胆固醇流出。Xu 等［27］发现，在用ox-LDL处理体外培养的VSMC 和巨噬细胞后，lncRNA AC096664.3 的表达明显降低。研究发现，ox-LDL通过AC096664.3/PPAR-γ/ABCG1 通路促进VSMC中脂质累积，加速AS的发展。

续表1

2.3 LncRNA与胆固醇的吸收

血浆中LDL 携带运输胆固醇，在肝脏中由肝细胞膜上的LDLR介导内吞作用进入细胞。当胞内胆固醇过高时，可抑制LDLR的生成，减少血液中胆 固 醇 的 摄 取。 Ray 等［28］发 现， lncRNA BM450697 作为LDLR 的内源性表观遗传调节因子，使用siRNA 沉默BM450697 时会导致LDLR 活化，此外，他们还发现ɑ-N-乙酰半乳糖胺与两个si-BM450697结合时，可以直接靶向作用于肝细胞中的BM450697并增强胆固醇的摄取。Reddy等［29］发现，糖尿病db/db 小鼠骨髓源性巨噬细胞的转录组中多种lncRNA 的表达水平发生改变。其中lncRNA E330013P06 在db/db 和饮食诱导的胰岛素抵抗2型糖尿病小鼠的巨噬细胞中表达上调，但在1型糖尿病小鼠中未见上调。巨噬细胞中E330013P 06 的过度表达诱导炎症基因的表达，炎症反应增强，并通过上调清道夫受体CD36 的表达增加ox-LDL 的吸收，促进泡沫细胞的形成。另外，Wang 等［30］发现，与ox-LDL 共同孵育的巨噬细胞中lncRNA NEAT1 显著增加，同时miR-342-3p 降低。沉默巨噬细胞中的NEAT1，CD36的表达水平降低，总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG 水平下降，巨噬细胞凋亡受到抑制且巨噬细胞吸收胆固醇的能力下降。此外，在细胞实验中，沉默NEAT1 时白介素-6、白介素-1β、环氧化酶2 和肿瘤坏死因子-α 蛋白水平下降，炎症反应受到抑制。NEAT1 以海绵吸附的方式减少巨噬细胞中的miR-342-3p，增强炎症反应和胆固醇吸收。

内皮细胞功能障碍和VSMC 异常增殖是AS 斑块形成的重要原因，众多证据表明，ncRNA，特别是lncRNA 和miRNA 在VSMC 功能改变、胆固醇的转运功能障碍以及斑块形成，到斑块不稳定破裂等一系列AS 进程中起着至关重要的作用。Zhong 等［41］发现， lncRNA MⅠAT 可以通过海绵吸附miR-181b 增强STAT3 的表达，促进VSMC 的增殖，形成AS 早期病理基础。与稳定的AS 斑块相比，不稳定斑块中lncRNA CCL2 表达上调［42］，此外，Khyzha 等［42］还发现，lncRNA CCL2 通过与RNA结合蛋白（HNRNPU和ⅠGF2BP2）相互作用，改变CC 趋化因子配体2 的mRNA 水平，形成慢性炎症。因此，使用抑制剂阻断lncRNA与相互作用的蛋白质复合物结合可能是一种靶向lncRNA而不影响其表达水平的治疗手段。lncRNA Nron 是Du等［43］发现的AS 斑块稳定性调控因子。VSMC中， Nron表达降低时抑制AS的发展，有利于斑块的稳定。研究发现，Nron 可特异性结合并调控NFATc3 的表达，抑制VSMC 的增殖并促进其凋亡。此外，Nron 增加VSMC 中血管内皮生长因子的生产和分泌，它作为一种旁分泌因子增强斑块内血管生成，增加斑块的不稳定性。总之，近期的研究结果表明，lncRNA在AS斑块的发生发展整个过程中起着重要的调控作用。但对于大多数lncRNA的具体作用方式尚不完全清楚，需要进一步的研究来了解lncRNA在AS中的复杂作用。

2.4 LncRNA与胆汁酸排泄

BA 是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用，也是调节体内胆固醇和TG水平的关键信号分子，过量的胆固醇可由BA排出，此过程由核受体FXR介导，FXR是一种调节BA稳态、糖脂代谢和肝再生的核激素受体，BA是其天然配体，参与调控维持代谢稳态，调节BA 合成的相关基因，包括甾醇12a-羟化酶（Cyp8b1）和25 羟基胆固醇7α-羟化酶（Cyp7a1）。

Li 等［31］在 小 鼠 体 内 发 现 富 集 于 肝 脏 的lncRNA LSTR，敲除LSTR 后apoC2 表达增加，导致脂蛋白脂肪酶激活，血浆TG 水平显著降低。LSTR 与RNA 结合蛋白TDP-43 形成分子复合物，调节BA 合成途径中关键酶Cyp8b1 的表达，通过FXR 诱导apoC2 的表达。LSTR 调节TDP-43/FXR/apoC2 轴维持全身脂质稳态。LncRNA H19 是最早被描述为癌胚转录物的lncRNA之一，在胚胎期保持高水平表达，但出生后在包括肝脏在内的大多数组织中迅速减少。H19 的异常高表达在包括肝损伤、脂肪肝、纤维化和肝癌在内的肝脏疾病的发病机制中至关重要［44］。H19 在胆汁淤积性肝病患者和动物疾病模型的肝脏中表达上调，意味着这种lncRNA 在进行性BA 代谢失调所致肝病中具有重要作用。抗凋亡蛋白Bcl2 诱导caspase 8 降解小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP），导致H19表达增强，促进胆管结扎诱导小鼠的肝纤维化和BA 水平的升高，导致胆汁淤积性肝硬化［32］。LncRNA MEG3在之前的研究中被证明是一种潜在的肿瘤抑制因子，但它对于肝脏代谢的调节仍然不清楚。Zhang 等［33］发现，RNA 结合蛋白聚嘧啶束结合蛋白1（polypyrimidine tract-binding protein 1，PTBP1）与MEG3之间存在相互作用。小鼠肝脏中MEG3 过度表达导致SHP mRNA 快速降解和胆汁淤积性肝损伤，同时伴有BA稳态的破坏、肝中各种酶的升高以及BA 合成酶和代谢基因的失调。MEG3 募集PTBP1 使SHP mRNA 不稳定，从而导致胆汁淤积。SHP则以反馈调节的方式抑制CREB介导的MEG3表达的激活。

2.5 LncRNA与脂质代谢疾病

脂类物质在体内合成、分解、消化、吸收、转运发生异常，使各组织中脂质囤积，从而影响身体机能。脂质代谢紊乱通常会引起高脂血症、肥胖、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、AS 等疾病。肝脏脂质堆积过多可导致NAFLD，Guo 等［45］研 究 表 明，NAFLD 模 型 中lncRNA HOTAⅠR 水平上调，且其上调显著增加血液中TG 和TC 的水平。HOTAⅠR 与miR-130b-3p 结合，进一步调节ROCK1、AMPK2α 的水平，敲低ROCK1 可以通过激活AMPK 信号抑制脂质积累。Matboli 等［46］利用生物信息学与NAFLD 动物模型构建一个lncRNA-miRNA-mRNA 调控网络，最终结果揭示了一个由6 个mRNA（YAP1、FOXA2、AMOTL2、 TEAD2、 SMAD4 和NF2）、 2 个miRNA （miR-650、 miR-1205） 和2 个lncRNA（RPARP-AS1、SRD5A3-AS1） 在NAFLD 发 病 机制中发挥重要的共调节网络作用。它们在NAFLD与正常对照组之间具有显著差异，并与疾病的发病机制密切相关。构建该网络在将来可能用作NAFLD的诊断或治疗效果的生物标志物。

LncRNA与脂质代谢疾病密切相关，目前针对NAFLD、AS 发病机制与lncRNA 的研究较多，且取得一定进展，lncRNA 通过海绵吸附作用调节miRNA 的表达进一步调节其下游mRNA 与炎症因子等蛋白质的翻译并影响机体正常机能。

3 LncRNA与脂肪酸代谢

FA是重要的供能物质，多余的FA储存在脂肪细胞中，必要时可以为机体提供能量；同时FA 也是细胞膜中磷脂的重要成分，调节细胞膜的流动性［47］。Lan 等［34］发现，lncRNA HC 参与肝脏游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）和TG 的代谢。HC过表达抑制肝细胞脂滴的形成；敲除HC促进肝细胞脂肪蓄积，TG 浓度升高。在FFA 处理的细胞和高胆固醇饮食的大鼠肝脏中，PPAR-γ 表达增多，且其表达量与HC 的表达呈负相关，miR-130b-3p的表达则与HC 一致。在高脂血症大鼠体内，HC与miR-130b-3p表达减少，PPAR-γ的表达增加，大鼠肝脏中TG 浓度升高。这一发现揭示出HC 在肝脏脂质代谢的调节中的作用，为治疗脂质紊乱提供一个可能的靶点。此外，陈丝等［35］发现，中药制剂香砂六君子汤能够产生与辛伐他汀类似的抗AS效果。香砂六君子汤喂食小鼠肝脏中HC，miR-130b 表达明显降低，香砂六君子汤组和辛伐他汀组 小 鼠 肝 脏 中PPAR-γ、 ABCA1、 ABCG1、ABCG5、ABCG8的mRNA及蛋白质水平呈上升趋势，其中，香砂六君子汤组小鼠肝脏LXR mRNA及蛋白质表达明显升高。香砂六君子汤可能通过影响HC/miR-130b 调节PPAR-γ 介导的胆固醇代谢过程改善apoE-/-小鼠肝脏脂质沉积，进而起到防治AS 的作用。LncRNA MALAT1 是最早发现的在癌症中具有指定作用的lncRNA 之一。经研究，MALAT1 的表达在多种癌症中均上调，其过表达与肿瘤生长和转移相关，参与RNA 剪接和转录调控，然而，由MALAT1 调控的基因表达情况仍不清楚。最新研究中，Wang等［36］采用转录组学和蛋白质组学相结合来探寻MALAT1 基因敲除在肝细胞癌细胞中诱导的基因表达变化，并鉴定了2 662个差异表达转录本和1 149 个差异表达蛋白质。MALAT1 的下调降低AMPK 信号传导和不饱和FA生物合成途径中多个基因的丰度。进一步的研究表明，MALAT1 敲除降低这些脂质代谢相关基因的表达水平而抑制葡萄糖摄取和脂肪生成，这有助于MALAT1在肿瘤细胞增殖和侵袭中发挥作用。

4 LncRNA与脂蛋白形成

ApoA1 是血浆中HDL 的主要组成成分，与ABCA1 共同介导细胞中的胆固醇流出。大多数lncRNA 是天然反义转录物，它们与相应的mRNA结合，调节细胞核和细胞质中基因的表达［48］。LncRNA APOA1-AS是Wang等［37］发现的一种反义转录物，在人类和猴子体内作为顺式作用的负转录调节因子。沉默APOA1-AS 促进apoA1基因表达，鉴于apoA1 在介导细胞胆固醇流出中的作用，APOA1-AS可能作为治疗AS的一个重要靶点。

与APOA1-AS 对apoA1 的负调节作用相反，lncRNA APOA4-AS 是apoA4 表达的正调节因子［38］，apoA4是HDL和富含TG的脂蛋白颗粒的组成成分。ApoA4 和APOA4-AS 在脂肪肝和ob/ob 小鼠肝脏中表达上调。APOA4-AS的肝脏特异性缺失降低apoA4 的表达，导致ob/ob 小鼠血清TC 和TG浓度降低。进一步的研究表明，APOA4-AS可以与HuR蛋白相互作用从而稳定apoA4基因，HuR的敲除显著下调apoA4和APOA4-AS的表达。

5 LncRNA与磷脂

磷脂是生物膜的主要构成部分，分甘油磷脂和鞘磷脂两类。磷脂在细胞信号转导中发挥多种作用，如蛋白激酶/磷酸酶和磷脂参与细胞外信号通过细胞膜向细胞内传递的过程。

磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PⅠP3）可 由 磷 酸 肌 醇-3-激 酶（phosphoinositide 3-kinase，PⅠ3K）分解产生，且能够作为第二信使参与细胞外的信息传递至细胞内的信号通路。许多疾病比如癌症的发生都与PⅠ3K和其下游蛋白激酶B （protein kinase B，PKB/AKT）的激活有关。Lin 等［39］发现，长基因间非编码RNA LⅠNK-A能与PⅠP3直接结合，并在表皮生长因子的刺激下促进AKT 激活。LⅠNK-A 介导的AKT 过度激活会导致肿瘤发生，对AKT 抑制剂产生耐药性。此外，Meta分析显示，LⅠNK-A、AKT磷酸化与乳腺癌或肺癌病人的不良预后之间存在相关性。

脂质代谢失调与肿瘤的发生和复发相关，因此肿瘤细胞表现出细胞代谢水平的明显变化［49］。鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）是一种脂质激酶， 其在鞘氨醇1 磷酸（sphingosine 1 phosphate，S1P）磷酸化中的重要作用调节细胞脂质稳态。SphK/S1P 的作用包括阻止细胞凋亡、保护线粒体系统、维持血管生成和减少炎症［50-51］，这些虽是细胞的正常功能，但如果没有加以控制，可能会成为癌症形成的基础。LncRNA HULC是一种在肝癌细胞中高表达的lncRNA，Lu 等［40］发现，HULC能够增强肿瘤血管生成，并且其水平在肝细胞癌患者中与SphK1 及其产物S1P 的水平呈正相关，si-SphK1明显阻断了HULC增强血管生成的效应。HULC 通过转录因子E2F1 激活肝癌细胞中SphK1 的启动子，其具体机制是HULC 与E2F1 的3'-UTR 区域碱基互补配对，隔绝miR-107 与E2F1的结合，增加E2F1 的表达，进而增加SphK1 的表达。综上所述，HULC 通过miR-107/E2F1/SPHK1信号促进肝癌中的肿瘤血管生成。

6 总结与展望

近几年，得益于基因测序技术迅猛发展，人们对lncRNA的了解更深一步，第二代测序技术已发展成熟，高通量、低成本的特点使其在大规模测序工作中广泛应用，第三代甚至第四代测序技术不仅弥补了第二代测序读长相对较短的缺陷，而且可以直接检测RNA序列和甲基化序列［52］。慢病毒和腺病毒介导的lncRNA过表达或敲除可以帮助研究人员认识目标lncRNA 的功能，CRⅠSPR/Cas9 基因靶向工具也可用于抑制lncRNA的表达。

LncRNA 在脂质代谢中的作用已逐渐被阐明，这些lncRNA是脂质代谢疾病的潜在治疗靶点（表1），然而对lncRNA在脂质代谢调节中的理解大部分数据都来自体外研究，但由于lncRNA序列保守性较低，大多数lncRNA 表现出明显的物种特异性，例如人类和小鼠之间，而lncRNA除了基本的基因序列外，还存在影响其功能活性的高级结构，所以lncRNA的生物学效应一直难以证实。目前已有研究证明lncRNA可在血液中检测到，这使其有望发展成为疾病的生物标志物，然而lncRNA可能涉及许多不同的信号通路，导致结果受到干扰。

虽然目前对于lncRNA 与脂质代谢的研究已取得部分进展，但相关领域研究仍面临着一些难题。a.LncRNA与脂质代谢在体内存在一个复杂的调控网络，同一种lncRNA可能在不同方面发挥不同的作用，如前文所提到的lncRNA NEAT1除了在心血管系统疾病中影响胆固醇的吸收外，Hu等［53］发现FFA 促进NEAT1 的表达，NEAT1 作为分子海绵减少miR-212-5p 的表达，进一步导致谷氨酸受体GRⅠA3 表达增多，促进脂质累积并最终导致非酒精性脂肪肝的发生。如果贸然敲除特定lncRNA，可能并不一定会得到想要的结果。b.除之前发现的lncRNA 4 种作用模式之外，最新研究也发现一些lncRNA 其 他 的 作 用 模 式。如Liu 等［18］发 现，lncRNA SNHG6增强FAF2-mTOR在内质网-溶酶体接触处的相互作用。如何观察lncRNA在活细胞中细胞器间的动态分布也是目前面临的一个巨大挑战。c.此外，近年来线粒体ncRNA 在各种疾病调控过程中的重要作用也逐渐被发现［54］，对线粒体基因组编码的ncRNA 的研究或许会成为一个新的挑战。