有机硝酸酯合成及其在环境治理应用中的研究进展

刘梦亚, 林伟立, 罗斐贤

(民族地区生态环境国家民委重点实验室(中央民族大学),北京 100081)

有机硝酸酯是一类广泛应用于医药、材料和合成化学等领域,具有重要应用价值的有机化合物[1-5]。有机硝酸酯作为重要结构片段广泛存在治疗血管疾病药物[1-3]和含能材料[4]中;作为重要中间体,有机硝酸酯的C—ONO2键可转化为C—N键、C—C键和C—O键[5]。此外,有机硝酸酯是人为源或自然源排放的挥发性有机物与大气中羟基或氮氧自由基气相氧化过程的重要污染物,是环境大气中一类重要的活性氮氧化物,是二次有机气溶胶的重要组成部分之一。目前,大气中有机硝酸酯的变化特征及源汇机制已成为了大气污染研究热点[6-9]。颗粒相有机硝酸酯分子种类繁多,理化性质复杂,目前研究者们仅对较少种类的颗粒有机硝酸酯进行了研究,但对更多种类的有机硝酸酯及其形成的化学机制方面的研究十分有限[6]。由于缺乏有机硝酸酯标准物,大气中有机硝酸酯污染物的种类、成因、转化机制和治理等方面的研究受限。因此,开发合成分子多样性的有机硝酸酯作为标准物,用以检测和人工模拟大气环境中有机硝酸酯形成,成为当前合成化学研究的重要课题。

有机硝酸酯通常由醇和硝酸脱水缩合酯化或由卤代烃和硝酸盐(主要是硝酸银)亲核取代等方法合成[10]。然而这些合成方法存在反应条件苛刻、安全性差和反应底物耐受性差或价格昂贵等缺点。因此,开发有机硝酸酯合成新方法成为当前研究重要课题和热点。本文综述了近十年有机硝酸酯合成新方法研究进展,主要从烯烃硝酸酯化反应、碳氢键硝酸酯化和其它反应进行总结。同时总结了近年有机硝酸酯化合物在环境科学研究应用中的进展,展望了有机硝酸酯合成方法开发与其在环境科学领域的潜在应用价值。

1 烯烃硝酸酯化反应

烯烃直接参与硝酸酯化反应是制备有机硝酸酯化合物的重要途径之一。烯烃是重要化学化工原料,同时也是大气中挥发性有机物主要成分之一。本节从硝酸酯源参与硝酸酯化反应进行总结。

1.1 亚硝酸酯参与

TANIGUCHI课题组[11]报道了在亚硝酸叔丁酯(TBN)和氧气条件下,烯烃发生氧化硝化反应生成β-硝基醇及其衍生的β-硝基硝酸酯类化合物。机理研究表明(图1),水与亚硝酸叔丁酯原位产生亚硝酸,进而分解产生NO,接着进一步被氧化生成NO2, NO2插入烯烃生成烷基自由基1-A,氧气插入生成过氧自由基1-B,之后与亚硝酸叔丁酯反应生成1-C,1-C分解释放NO2生成中间体1-D,中间体1-D与NO2自由基耦合生成β-硝基硝酸酯,或从溶剂中攫氢生成β-硝基醇化合物。该课题组提供了一种条件简单且温和的合成硝基化合物的新方法,并进一步发现,在水参与下,脂肪族烯烃在该反应体系发生1,5-氢迁移,引发惰性烷基碳氢键活化,经烷基碳氢键硝酸酯酯化生成有机硝酸酯化合物[12]。

图1 烯烃与TBN反应合成有机硝酸酯(a)及其反应机理(b)Figure 1 Synthesis of organic nitrate by reaction of alkenes with TBN(a) and its reaction mechanism(b)

KANG课题组[13]报道了无金属参与的烯烃肟的自发性氧化硝酸酯化反应(图2)。通过分析机理发现,该反应由亚硝酸叔丁酯分解生成叔丁基自由基和一氧化氮自由基;叔丁基自由基攫取肟羟基氢生成肟氧自由基;分子内迁移插入到烯烃生成烷基自由基;烷基自由基在机理研究中被自由基捕获剂TEMPO捕获证实,随后烷基被氧气插入生成过氧自由基,最后被一氧化氮自由基淬灭得到分子内肟醚化硝酸酯化产物。

图2 无金属参与的烯烃肟的自发性氧化硝酸酯化反应Figure 2 Aerobic metal-free autoxidative nitrooxylation of alkenyl oximes

PUNNIYAMURTHY课题组[14]证实,在室温空气氛围中,烯烃、烷基羟胺和亚硝酸叔丁酯试剂发生双氧基化反应生成β-氨氧基硝酸酯类化合物(图3),该反应底物适用范围广。

图3 烯烃和烷基羟胺和亚硝酸叔丁酯试剂双氧基化反应Figure 3 Dioxygenation of alkenes with TBN and N-hydroxylamines

PATEL课题组[15]报道了在氧气氛围下,亚硝酸叔丁酯与不对称苄基取代内烯烃反应生成硝化硝酸酯化产物(图4)。同时发现ϒ-双芳基取代苯乙烯反应效率要高于ϒ-烷基芳基取代苯乙烯,这可能归因于能够形成更稳定的苄基自由基中间体。此外,还发现该反应区域选择性较好,在氧化硝化反应过程中,硝基基团反应发生在非苄基位置上,而硝酸酯连接在相对稳定的苄基位置。同样的条件下,α,β-不饱和羧酸底物能够转化得到硝化烯烃单一产物。

图4 TBN介导的内烯烃硝基硝酸酯化反应Figure 4 TBN mediated nitro-nitratosation of internal alkenes

1.2 NO2或NO参与

HEINRICH课题组[16]报道利用苯乙烯的氧化硝化反应来回收空气中低浓度的NO2(图5,表1)。苯乙烯在乙酸乙酯溶液中的硝酸酯化反应实现了无金属参与、环境友好和可持续地回收空气中低浓度的NO2气体。研究发现,在低浓度的NO2氛围下,苯乙烯吸收NO2转化的主要反应产物为硝基醇E、硝基酮G和硝基硝酸酯F类化合物。由湿法尾气处理的实验表明,回收技术适用于更大的规模,初始浓度大于1.0×10-3的NO2被大大降低到4.0×10-5以下,证实该技术在清除大气中氮氧化物特别是NO2领域具有潜在应用价值。

图5 苯乙烯氧化硝化反应Figure 5 Oxidative nitration of styrene

表1 在10 L湿式洗涤器中的苯乙烯氧化硝化反应Table 1 Nitrohydroxylation of styrene in 10 L wet scrubber

落叶林每年排放约50亿吨的异戊二烯。WENNBERG课题组[17]测定出异戊二烯与大气中的羟基自由基发生1,2或1,4加成生成羟基取代烯丙基自由基,之后空气中的氧气插入生成过氧自由基,最后与大气中的NO反应生成各类有机硝酸酯(图6)。该研究通过各项技术手段测定了相关中间体及其动力学。

图6 异戊二烯转化途径Figure 6 Routes of isoprene transformation

1.3 硝酸铈铵(CAN)参与

YANG等[18]报道了CAN促进烯烃的磷基硝酸酯化反应(图7)。 CAN作为廉价的硝酸酯基供体和自由基引发剂,能实现烯烃与磷氢反应制备β-磷酸酯基硝酸酯化合物,展现了良好的官能团兼容性。该反应先由CAN与有机膦氢发生自由基攫氢生成膦自由基。随后,反马氏插入生成苄基自由基,进而被CAN氧化生成苄基碳正离子。最后与CAN的硝酸根亲核取代反应生成目标化合物。

图7 CAN促进烯烃的磷基硝酸酯化反应Figure 7 CAN-promoted phosphinoylation-nitratation of alkenes

TERENTEV课题组[19]报道了硝酸铵在N-羟基邻苯二甲酰亚胺或碘的参与下氧化苯乙烯生成双氧基化产物、硝酸酯和碘代物(图8)。这些产物可以通过控制反应条件,特别是通过调控反应溶剂来实现。在乙腈溶剂下,主要得到氧基硝酸酯化产物,且反应底物官能团耐受性较好。

图8 CAN促进烯烃的氧基化硝酸酯化反应Figure 8 CAN-promoted oxygenation nitrooxylation of alkenes

XU课题组[20]报道了硝酸铜促进烯烃高区域选择性的溴化亚硝酸酯化反应生成β-溴代硝酸酯类化合物,同时硝酸铜也是首次被发现为硝酸酯基的理想来源(图9)。该方法提供了一种直接制备有机硝酸酯的方法,具有操作简单、官能团耐受性好和底物适用范围广的优点。

图9 硝酸铜促进烯烃的溴硝酸酯化反应Figure 9 Copper nitrate-mediated bromonitrooxylation of alkenes

2 C—H 键直接硝酸酯化反应

通过C—H键活化直接硝酸酯化反应是最有效合成有机硝酸酯的方法之一,本节将从C—H键反应性角度总结相关研究进展。

榆阳煤矿采用风积砂似膏体充填材料充填采空区，其中在材料配比中，添加一定比例的辅料，在发生反应后形成一定量气体，使充填体微膨胀，保证充实率高达98.5%，满足充实率90%以上要求[4]。对充填体不同循环的充填体进行单轴抗压强度测试，14d平均强度增长至4.65MPa，28d强度稳定在5MPa以上。对顶板进行监测，反馈充填工作面对充填步距进行动态调整，维持充填步距至6.4m。通过对待充区顶板进行监测表明，待充区顶板下沉量最大值为0.256m，工作面顶板呈稳定态势。

2.1 活性氢直接硝酸酯化反应

KATAYEV课题组[21]合成并表征了高价碘硝酸酯试剂,在Lewis和Brønsted酸催化下,该高价碘硝酸酯试剂可与β-酮酸酯、1,3-二酮和马来酸酯的羰基邻位C—H键直接硝酸酯化反应,制备各类有机硝酸酯类化合物(图10)。在光催化条件下,同样可实现氧化吲哚的直接硝酸酯化。机理研究表明,该反应经历了单电子协同反应历程。

图10 高价碘硝酸酯试剂参与的C—H键硝酸酯化反应Figure 10 Direct C—H bond nitrooxylation with hypervalent iodine reagents

DENG课题组[22]报道了首例β-酮酯或酰胺的不对称硝酸酯化反应(图11)。利用易制备的高价碘硝酸酯试剂,在路易斯酸催化剂Zn(ClO4)2·6H2O和手性双噁唑啉配体催化体系下,能够实现β-酮酸酯或酰胺的克级规模高效制备硝酸酯类化合物。该反应收率高达84%～99%,但其手性ee值普遍中等,最高ee值仅为78%。

图11 锌催化β-酮酯或酰胺不对称硝酸酯化反应Figure 11 Zinc-catalyzed asymmetric nitrooxylation of β-keto esters/amides

随后,冯小明课题组[23]报道了路易斯酸和手性氨基酸氮氧化物催化体系,成功实现环状或链状β-酮酰胺/酯的不对称硝酸酯化反应(图12)。该反应效率高且立体选择性好,能够高效制备实验室稳定的有机硝酸酯化合物。此外,利用路易斯酸和手性氨基酸氮氧化物的催化体系能够显著提升该反应的ee值。

图12 β-酮酯或酰胺的催化不对称硝酸酯化反应Figure 12 Asymmetric catalytic nitrooxylation of β-keto amides/esters

2.2 苄基C—H直接硝酸酯化反应

2011年,KAMIJO等[24]报道了在苄基位置直接氧化制备苄基硝酸酯的有效方法(图13)。该方案以含有苄基的芳烃为底物,加入催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和硝酸铈铵(CAN),在乙腈溶液中搅拌反应2～4 h,实现了苄位C—H键直接硝酸酯化制备苄基硝酸酯。

图13 苄基C—H键直接硝酸酯化反应Figure 13 Direct nitrooxylation of benzylic C—H bond

该反应机理为:N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)在铈(IV)的氧化作用下生成对应自由基PINO; PINO攫取苄位的活泼氢生成活性苄基自由基,再经铈(IV)氧化生成碳正离子;碳正离子与硝酸根离子结合最终生成较高收率(70%～85%)的苄位硝酸酯类化合物。该方法反应条件温和、操作简便且成本低廉,是一种高效合成芳烃类硝酸酯化合物的新方法。实际上大气中挥发性有机挥发物中含有大量甲苯和乙苯等烷基取代芳烃类化合物,由烷基取代芳烃直接C—H键活化制备苄基硝酸酯不仅提供了简便高效的制备该类有机硝酸酯的新路径,而且为模拟大气中苄基硝酸酯形成机制提供了科学方法。

2.3 惰性烷基C—H键直接硝酸酯化反应

KANAI课题组[25]报道了一种基于脂肪醇的N-羟基酰胺衍生化策略,实现了脂肪醇二级C(sp3)—H键的区域和氧化状态选择的需氧氧化反应制备有机硝酸酯(图14)。在NaNO2、 Brønsted酸和有氧条件下原位产生NOx自由基,并与与活化剂的羟胺反应生成氨氧自由基。随后氨氧自由基实现分子内γ-(或δ-) 位二级碳氢键的选择性攫氢,进而与分子氧和NO反应生成有机硝酸酯。该策略可以避免过度氧化,实现高选择性生成有机硝酸酯。

图14 区域选择性的脂肪醇二级C—H键硝酸酯化反应Figure 14 Regioselective nitrooxylation of secondary C—H bond in aliphatic alcohols

SANFORD课题组[26]报道了Pd(IV)复合物在5 equiv的硝酸钠乙腈溶液中,发生配体F离子与硝酸根离子交换后,再发生Pd(IV)的还原消除构建C(sp3)—O键,得到有机硝酸酯(图15)。史炳峰课题组[27]报道了首例双齿导向基(PIP)辅助的钯催化酰胺惰性β-C(sp3)—H硝酸酯化反应(图16)。利用亚硝酸叔丁酯(TBN)和氧气作为ONO2自由基的前体,制备了一系列良好收率的硝酸酯化产物。相较于活泼的二级苄基C—H键,该反应更易于选择一级烷基的C—H键。该策略实现了高选择性合成有机硝酸酯。

图15 Pd(IV)络合物还原消除生成有机硝酸酯Figure 15 Reductive elimination of Pd(IV) complex to generate organic nitrates

图16 TBN参与的Pd催化C—H键直接硝酸酯化反应Figure 16 Pd-catalyzed C—H bond nitrooxylation by TBN as nitrate source

图17 TBN参与的Pd催化C—H键直接硝酸酯化反应机理Figure 17 Mechanism of Pd-catalyzed C—H bond nitrooxylation by TBN as nitrate source

随后,余金权和姜超课题组[28]报道了配体促进钯催化酮和酰胺的β-C(sp3)—H键直接硝酸酯化反应(图18)。该反应利用了硝酸铁或NIS/AgNO3作为氧化剂和硝酸酯源。酮类化合物通过与氮氧酰胺类化合物缩合生成含亚胺型双齿导向的衍生物,并以硝酸铁为氧化剂,实现各类酮类底物的烷基C—H键硝酸酯化反应。当烷基C—H键和芳基C—H键活化竞争时,该反应更倾向于活化烷基C—H键的硝酸酯化,而不选择芳基C—H键。对于酰胺类底物,3-吡啶磺酸作为配体,以NIS和硝酸银体系实现了对酰胺β-C—H键的硝酸酯化反应。该反应不论链状和环状酰胺底物,都能很好地兼容。

图18 Pd催化酮和酰胺烷基C—H键直接硝酸酯化Figure 18 Pd-catalyzed nitrooxylation of C—H bond of ketones and amides

姜超课题组[29]随后报道了亚砜亚胺导向钯催化β-C(sp3)—H键的硝酸酯化(图19)。该方法反应条件温和、反应体系简单且区域选择性专一,具有较好的应用前景。

图19 亚砜亚胺导向钯催化C—H键直接硝酸酯化Figure 19 Sulfoimine assisted Pd-catalyzed nitrooxylation of C—H bond

最近,姜超课题组[30]报道了钯催化脂肪醇β-C(sp3)—H键的硝酸酯化反应(图20)。该反应利用8-醛基喹啉衍生的肟醚导向基修饰的脂肪醇底物,在以AgNO2为硝酸酯源和Selectfluor为氧化剂的条件下,实现了钯高效高选择性实现脂肪醇β位烷基C—H键直接硝酸酯化,合成了系列具有重要价值的β-硝酸酯基醇类化合物。

图20 钯催化脂肪醇C—H键直接硝酸酯化Figure 20 Pd-catalyzed nitrooxylation of C—H bond of aliphatic alcohols

3 其它反应

JURBERG课题组[31]报道了Fe(NO3)3·9H2O与芳基取代重氮乙酸酯反应,通过卡宾直接插入生成有机硝酸酯类化合物(图21)。利用该方法可以合成各类有机硝酸酯类化合物,但该反应仅适用于芳基重氮乙酸酯类化合物。通过机理研究发现,硝酸与苯基重氮乙酸甲酯能够定量转化为有机硝酸酯。由此推测该反应是经历Fe(NO3)3与水原位产生硝酸,质子化重氮卡宾后,硝酸根亲核取代释放氮气,得到的有机硝酸酯化合物。

图21 Fe(NO3)3·9H2O与芳基重氮乙酸酯反应制备有机硝酸酯Figure 21 Preparation of organic nitrates from aryldiazoacetates and Fe(NO3)3·9H2O

郭凯课题组[32]报道了通过2-噁唑啉开环高效合成β-硝酸酯基酰胺类化合物新方法(图22)。在亚硝酸叔丁酯和氧气氛围下,能够实现对2-噁唑啉开环,合成具有重要药用价值的β-硝酸酯基酰胺类化合物。

图22 2-噁唑啉开环高效合成β-硝酸酯酰胺类化合物Figure 22 Synthesis of β-nitrate ester carboxamides through the ring-opening of 2-oxazolines

4 有机硝酸酯合成在环境治理中的应用

4.1 自然源衍生的有机硝酸酯标准物合成与应用

源于萜烯类化合物产生的硝酸酯基有机硫酸酯(NOSTP)是一类重要的化合物,由人为排放污染物(二氧化硫和氮氧化物等)和自然源排放转化产生。该类化合物在城市大气环境中持续地被检测出,与人类圈和生物圈的化学联系使其成为跟踪人类圈-生物圈相互作用的宝贵标记。然而,由于缺乏NOSTP标准物,NOSTP在大气气溶胶中的定量、形成和转化动力学研究受到极大阻碍。

2021年,YU和TONG课题组[33]开展了基于自然源萜类化合物,如α-蒎烯、β-蒎烯、柠檬烯、柠檬酮和β-香叶烯,合成有机硝酸酯基磺酸酯化合物NOSTP(图23)。该反应通过烯烃环氧化合成环氧化产物。随后在低温下,与硝酸反应发生环氧开环生成羟基取代有机硝酸酯(3a～3c)。最后与吡啶三氧化硫反应,生成有机硝酸酯基磺酸酯化合物。利用合成的8个化合物作为标准物,首次在环境气溶胶样品中发现并确证了含有其中6种合成的NOSTP,同时纠正了先前研究中的推测。更重要的是,利用这些标准物,确证了3种经过碳骨架重排产生的NOSTP,其中2种来自α-蒎烯,另一种来自β-香叶烯,揭示了NOSTP形成过程中从未认识到的转化途径。需要指出的是,2个源于β-蒎烯和柠檬烯合成的NOSTP无法被检测,可能是由于其直接羟基硝酸盐前体的快速水解取代了硫酸化作用,该转化路径对于理解NOSTP和相关化合物的大气化学是很有价值的,并证明了真实标准物在探测大气中NOSTP形成机制方面的作用。从中国四个城市两个冬季收集的NOSTP环境样品的比较,表明NOSTP的形成过程中,人为的化学因素可能会超过萜烯的排放。总之,该工作是有机合成化学与环境科学前沿交叉的重要成果,为治理大气污染提供了重要思路和方法。

图23 萜烯衍生的硝酸酯基有机硫酸酯化学合成Figure 23 Chemical synthesis of terpene derived nitrooxy organosulfates

4.2 人为源衍生有机硝酸酯标准物合成及其应用

2019年,金军课题组[34]报道了以合成的烷基硝酸酯作为标准物,应用于北京PM2.5中有机硝酸酯检测(图24)。利用溴代烷烃与硝酸银亲核取代反应合成有机硝酸酯作为标准物,建立了监测北京PM2.5中有机硝酸酯污染物方法。发现苯乙基硝酸酯、正庚硝酸酯和正辛硝酸酯在每个样品中都被检测到,且苯乙基硝酸酯的平均浓度(3.23 ng/m3)高于其他分析物。

图24 溴代烷烃与硝酸银亲核取代合成烷烃硝酸酯Figure 24 Synthesis of aliphatic organic nitrates by nucleophilic substitution of aliphatic bromides with AgNO3

从烯烃硝酸酯化、碳氢键直接硝酸酯化和其它反应途径3方面总结了有机硝酸酯合成新方法研究进展。同时总结了合成有机硝酸酯作为标准物在环境科学应用中的研究进展。从合成角度看:开发有机硝酸酯合成新方法,提供分子多样性的有机硝酸酯化合物,为其应用于药物化学、医学、材料和环境科学等领域提供物质基础。(1)C—H键直接硝酸酯化合成有机硝酸酯仍待进一步拓展底物范围,特别是复杂体系选择C—H键直接硝酸酯化;(2)烯烃硝酸酯化反应的多官能团化仍待进一步拓展;(3)氮氧化合物参与反应制备有机硝酸酯,提高反应选择性和可控性仍待进一步研究;(4)利用光催化、电催化或光电协同催化等新催化合成手段仍需进一步探索并应用于有机硝酸酯合成。从有机合成化学与环境科学交叉领域应用发展看:(1)需要开发新方法合成有机硝酸酯,作为大气监测的标准物;(2)以常见的大量排放的人为源VOCs为对象生成的ONs研究较为缺乏,需要相应的RONO2标准物配合先进的分子测量技术,实现人为源RONO2产物分子的识别(定性)和定量,促进人为源RONO2形成机理、作用机制及环境效应等方面的深入研究;(3)利用化学手段(光化学和自由基化学)研究挥发性有机物与大气中潜在含氮氧自由基反应生成有机硝酸酯,其关键中间体捕获分析和反应机制阐释仍待进一步研究;(4)大气中挥发性有机硝酸酯转化途径和汇机制仍待进一步研究。